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第一部分不同HCV感染状况男性吸毒人群的血糖水平及其影响因素研究慢性丙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(Hapetitis C virus,HCV)持续感染引起的严重危害人类健康的全球性公共卫生问题之一。HCV是一种嗜肝病毒,侵入机体后可通过直接肝脏毒性或诱导宿主免疫应答引起肝脏损伤。据世界卫生组织估计,全球现有慢性HCV感染者约7100万人,2016年约39.9万人死于CHC相关疾病。CHC不仅可进展为终末期肝病和肝癌,还可导致其他严重的肝外疾病。肝脏是糖代谢的主要器官,故CHC可能与糖代谢异常密切相关。了解HCV感染对血糖水平的影响,有助于阐明HCV感染对糖代谢的影响,为进一步揭示HCV与糖代谢异常之间的真实关联提供理论依据。【目的】基于男性吸毒人群,了解不同HCV感染状况人群的血糖水平,并探讨血糖水平潜在影响因素,为揭示HCV感染与糖代谢之间的关联提供理论依据。【方法】本研究选择2018年6~8月期间于江苏省宜兴市强制隔离戒毒所(江苏,无锡)接受治疗的全体戒毒人员(均为男性)为研究对象。在获得知情同意后,对研究对象进行一对一的问卷调查并采集10m L静脉血进行相关指标的检测。根据HCV抗体和HCV RNA的检测结果将所有研究对象分为未感染HCV、HCV自限清除及HCV慢性感染三组,探讨三组人群的空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)水平和平均血糖(Average blood glucose,ABG)水平及其影响因素。【结果】本次研究纳入788例男性吸毒人员,其中631例未感染HCV,67例发生HCV自限清除,90例慢性感染HCV。调查采用的问卷具有良好的信效度(克隆巴赫α系数=0.890;KMO值=0.877)。方差分析显示,三组人群的FPG水平存在显著差异(P=0.017),但ABG水平无统计学差异;进一步两两分析发现慢性感染组的FPG水平高于自限清除组(P=0.017),其余各组间未见明显差异。倾向性评分匹配后的方差分析(P<0.001)和调整吸毒史后的协方差分析(P<0.001)显示,三组人群的FPG水平差异依然显著。线性回归模型显示,男性吸毒人群的FPG和ABG水平与HCV感染不存在相关性,但随年龄呈上升趋势,年龄每增加1岁,FPG水平升高0.026mmol/L(P<0.001),ABG水平升高0.029mmol/L(P<0.001)。【结论】宜兴市强制隔离戒毒所的男性吸毒人员中,慢性HCV感染组的FPG水平高于自限清除组,但与未感染组无显著差异。成年男性吸毒人群的FPG和ABG水平与HCV感染无相关性,但随着年龄呈上升趋势。第二部分慢性丙型病毒性肝炎与2型糖尿病的关联研究:孟德尔随机化研究2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种以血葡萄糖水平升高为特征的慢性代谢性疾病,严重影响人群健康并给全球带来了沉重的经济负担。慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C,CHC)与T2DM的关联于1994年被首次报道,此后相关研究层出不穷,但研究结果差异较大,两者的因果关联难以确定。此外,混杂因素和反向因果关联等局限性进一步增加了因果推断的难度。近来,孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)研究的兴起为这些问题的解决提供了另一思路。该研究设计基于孟德尔遗传规律,以单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量(Instrumental variable,IV),既满足了暴露先于结局的时间顺序,又使得研究对象的分组类似于随机对照试验,有效的解决了反向因果关联和混杂偏倚对因果关联评估的影响。因此,可采用MR研究对CHC与T2DM的因果关联进行探讨。【目的】寻找与血清HCV RNA水平和CHC强相关的SNP,并从中筛选符合要求的SNP为IV;分别探讨血清HCV RNA水平与血糖代谢异常(Abnormal glucose metabolism,AGM),CHC与T2DM间的因果关联,为CHC与T2DM的因果推断提供理论依据。【方法】本研究采用独立样本MR和两样本MR研究相结合的方式对CHC与T2DM的因果关联进行探讨。独立样本MR研究于江苏大学附属句容市人民医院(江苏,镇江)感染科招募了370例CHC患者,通过问卷调查获取研究对象的一般人口学特征,于医院病历系统获取研究对象治疗前的相关血液检测结果,采集每位研究对象5m L静脉血,采用酚-氯仿法提取基因组DNA。从IFNL4、IFNLR1、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、PSMB8、TAP1、TAP2和tapasin等10个候选基因上选取31个候选SNPs,采用Taqman-MGB探针技术进行基因分型。构建显性模型和加性模型探讨与血清HCV RNA水平相关的SNP,并从中选择符合要求SNP为IV,通过两阶段最小二乘法(Two-stage least squares,2SLS)分析HCV RNA水平与AGM间的关联。两样本MR研究从现有全基因组关联研究中寻找IV,并分别摘录SNP-CHC、SNP-糖化血红(Glycated hemoglobin,GHb)及SNP-T2DM的效应估计值和P值等信息。从中选择与CHC强相关,与GHb/T2DM无关联,且具有潜在生物学功能的SNP为IV,进一步采用孟德尔随机化Egger回归(Mendelian randomized Egger Regression,MR-Egger)探讨CHC对GHb和T2DM的影响。【结果】独立样本MR研究共筛出两个合适的IV,HLA-DOA rs1059288和tapasin rs3128935。HLA-DOA rs3128935(F=5.85,P=0.003)和tapasin rs1059288(F=6.84,P=0.001)与血清HCV RNA水平显著相关,与AGM无关(P>0.05)。以rs3128935、rs1059288、SNP组合(rs3128935联合rs1059288)及遗传风险评分为IV的2SLS估计结果均显示,HCV RNA水平与AGM间无统计学关联(P>0.05)。两样本MR研究共筛出6个合适的IV,分别为rs111531283、rs73050457、rs10853728、rs4803223、rs10424607和rs9469220。MR-Egger回归未观察到CHC对GHb和T2DM的影响(P>0.05);多效性评估(P>0.05)和敏感性分析表明研究的最终结果稳健。【结论】HLA-DOA rs1059288和tapasin rs3128935的变体与高血清HCV RNA水平显著相关。CHC与T2DM之间不大可能为因果关联。CHC对T2DM的影响可能小于饮食、运动及家族史等当前公认风险因素。