特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种慢性进行性肺病,其特征是进行性肺瘢痕形成和寻常型间质性肺炎(UIP)的组织学图像。临床表现为咳嗽和呼吸困难以及生活质量受损。IPF患者在全球范围内约320万人,随着年龄的增长,发病率快速增加,病程进展迅速、中位生存期短、死亡率高。诊断方法包括排除其他间质性肺病,并取决于UIP病理模式的识别,通常采用高分辨率CT来判断,某些患者可能需要进行肺活检。IPF典型的病理特点是双肺外周牵张性支气管扩张和胸膜下囊性气腔相关的网状变化。IPF的生物学过程被认为反映了遗传易感的衰老个体对反复肺泡上皮损伤的异常修复反应,尽管目前如何定义易感性存在许多问题。最近在IPF的临床治疗方面取得了实质性进展,两种抗纤维化治疗药物吡非尼酮和尼达尼布的使用减缓了病程的进展并可能改善无进展生存期。目前的研究方向旨在尽早识别IPF,这依赖于包括循环因子、流行病学和成像数据的生物标志物的组合诊断;而另一个研究方向是期待研究者寻找更多的治疗新靶点。多肽药物靶点是一类重要的药物靶点,而Kisspeptin(KP)是一种由KISS1基因和GPR54的内源性配体编码的酰胺化神经激素,调节许多生物功能,如生殖、癌症和动脉粥样硬化。最近的数据表明KP诱导动脉粥样硬化斑块进展和不稳定性被GPR54拮抗剂KP-234逆转。不过田和同事此前报道称KiSS1基因作为经典TGFβ/Smad2信号通路的下游靶点,其在纤维化中的作用仍不清楚。因此,本研究的目的是评估kisspeptin-13(KP-13,Kiss1基因产物)在博来霉素(BLM)诱导的特发性肺纤维化模型中的作用。实验结果表明当小鼠经过气管内滴注BLM 3天后,每天腹腔注射KP-13,显着改善体重减轻、肺组织病理学异常和肺部胶原沉积。此外,KP-13抑制BLM处理的肺中TNF-α、TGF-β1、Colla1、Acta2和MMP2的表达水平。重要的是,KP-13处理后肺组织中α-SMA的产生以及肺中TGF-β1和p-Smad2/3的水平降低。最后,KP-13的这些抗纤维化作用被KP-234(GPR54的拮抗剂)逆转,但不是Cetrorelix(GnRH受体的拮抗剂)。我们还研究了凋亡相关蛋白如Bax、caspase-3和Bcl-2的表达。结果表明BLM的处理显著性的增加了小鼠肺部组织中凋亡相关蛋白如Bax和caspase-3的含量,而KP-13的使用可以显著性抑制由BLM滴注诱导的Bax和caspase-3这两种蛋白的水平。另外,抗凋亡因子Bcl-2的表达在BLM滴注后显著性的降低,而KP-13的使用可以提高Bcl-2的含量。总之,这些数据表明KP/GPR54系统可能是治疗特发性肺纤维化的有希望的新策略之一。最近的实验证实线粒体功能障碍抑制肺泡上皮细胞增殖和促进促纤维化因子的分泌,我们接着考察了线粒体基因组编码的多肽MOTS-c在IPF的作用,MOTS-c是最近发现的由线粒体DNA中12S rRNA-c功能性短开放阅读框编码的一种可以维持代谢稳态及抑制炎症反应的16个氨基酸组成的肽。我们发现MOTS-c能够减缓博来霉素诱导的肺部损伤及纤维化,HE、Masson三原色染色和PSR天狼猩红染色的结果均表明MOTS-c的治疗可以显著改善由BLM引起的肺泡萎陷、肺泡膜增厚、炎症细胞浸润和胶原沉积等症状。同时免疫组化实验结果显示BLM处理后可以显著性的上调肺组织中α-SMA和COL1A2的表达,MOTS-c处理后α-SMA和COL1A2的表达水平显著性被降低。而且MOTS-c主要是通过抑制smad2/3和AMPK的磷酸化发挥上述作用,并可以抑制BLM引起的肺部细胞凋亡,实验结果表明在细胞和动物实验中都有良好药理学表现。本文的研究表明MOTS-c,可能也是预防肺纤维化进展的有希望的治疗靶点。