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本论文由两部分研究工作组成：一、喹唑啉酮衍生物的设计、合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制活性研究在课题组前期研究工作的基础上,运用小分子化合物库的设计、合成以及生物活性筛选相结合的研究方法,对喹唑啉酮母核进行结构改造,以寻找高活性、高选择性的PTP1B抑制剂。1.对喹唑啉酮母核的2-位及3-位取代基进行优化,共合成了29个化合物,活性测试结果表明,2,3-二取代化合物具有较好的PTP1B抑制活性,且2-位苄基或异戊烯基,3-位苯基为较好的取代基。2.对喹唑啉酮苯环进行修饰,共设计合成了15个化合物。PTP1B抑制活性结果表明,苯环上6、7、8、9-位取代位置中,以6-位或8-位取代较好,且6-位取代后所得化合物的活性略优于8位取代产物；6-位取代基中以酰氨基取代较好,其中芳香酰氨基,如对甲苯磺酰氨基(34)或苯甲酰氨基(33)取代后,其活性优于小体积酰氨基取代,活性最好的化合物34IC50值为1.5μg/mL3.在确定了6-位对甲苯磺酰氨基或苯甲酰氨基、3-位苯基为较好的取代基后,为了调节分子脂溶性与水溶性平衡,同时增强该类衍生物对于PTP1B与T-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP)的选择性,我们尝试将2-位硫原子的苄基取代改变为异戊烯基取代,合成了7个化合物。对2-位苄基取代与异戊烯基取代进行比较,发现虽然2-位异戊烯基取代所得的衍生物PTP1B抑制活性略低于2-位苄基取代产物,但相对于TCPTP,其PTP1B的选择性明显提高,活性较高的衍生物54,55具有3-4倍的选择性,表明2-位结构修饰对酶的选择性较敏感。针对喹唑啉酮母核的改造共合成了55个化合物,初步确定了该类化合物针对PTP1B的构效关系,相对于喹唑啉酮母核,活性提高了20倍以上,并且发现了对选择性敏感的修饰位点,为该类衍生物更深入的构效关系研究,发现类药性好的抗糖尿病与肥胖症药物先导物奠定了很好的基础。二、Icariin中间体合成探索黄酮类化合物Icariin具有多种生物活性,如抗心血管疾病、免疫调节功能等,其甙元具有良好的磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制活性。本论文对Icariin中间体的合成方法进行了初步探索。1.以间苯三酚为原料,经付-克酰基化、芳香环的异戊烯基取代、羟基选择性保护、Aldol缩合、关环、脱氢、脱保护等反应成功合成了Icariin中间体4’-甲氧基-5,7-二羟基-8-异戊烯基黄酮(62),利用NMR、HRMS等谱学方法对其结构进行了确认。2.发展了5,7-双羟基选择性脱保护的新方法,合成了化合物4’-甲氧基-5-乙酰氧基-7-甲氧甲氧基-8-异戊烯基黄酮(63)。此合成路线中原料易得,反应条件温和。该研究工作为后续的Icariin及其系列衍生物的合成奠定了基础。