以ddcfDNA为标记物检验并探寻肾移植后他克莫司的临床治疗效果和最低药物浓度的临床研究

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目的:通过检测供者源性DNA(donor derived cell-free DNA,ddcfDNA)水平评估肾移植术后他克莫司的免疫抑制治疗效果;探索其对他克莫司最低有效浓度的指导意义,从而为肾移植术后的个体化免疫抑制方案的制定提供依据。材料与方法:前瞻性收集我院(广东省第二人民医院)首次同种异体肾移植术后15天后、规律使用他克莫司(并联用吗替麦考酚酯和糖皮质激素)作为免疫制剂并具有稳定移植物(无蛋白尿、估算肾小球滤过率大于40ml/min·1.73、PRA抗体阴性)的14名患者为研究对象。其中包含4名女性(年龄34.00±7.94岁),10名男性(年龄35.67±8.32岁),均为中国人(汉族)。从术后15日起第一次采集受试者血液样本,4个月之后再次收集受试者血液样本,记录每次血液样本测得的ddcfDNA百分比以及他克莫司稳态谷浓度(C0)。同期记录移植肾生化及尿常规指标。以血肌酐稳定正常范围内,检测期间血肌酐波动不超过20%,尿常规阴性为临床判断移植肾功能稳定。同期与文献报道ddcfDNA低于1%作为移植物稳定的标准作比较。研究期间并不会因其ddcfDNA水平而调整治疗方案,仅按照本中心常规治疗方案进行免疫抑制治疗。入组标准:(1)首次单侧同种异体肾移植受体的受试者(2)接受肾移植手术15天后(3)术后规律服用他克莫司作为免疫抑制药物。出组标准:(1)发生BK病毒感染或急性排异(2)随访过程中因血糖升高等原因改服其他免疫抑制剂(3)使用大量可能包含外来DNA异源性的生物产品(白蛋白、凝血因子等)(4)移植物丢失(5)随访期间死亡(6)接受二次肾移植手术(7)出院失访者;(8)若采血时患者白细胞高于正常值,当次ddcfDNA水平存在误差,可待白细胞水平恢复后再次测量。随访期间共收集2次受试者血液样本,记录每次血液样本测得的ddcfDNA百分比以及他克莫司血药谷浓度。采用成都仕康美生物科技有限公司的数字PCR技术进行测定ddcfDNA水平。以ddcfDNA低于1%作为移植物稳定的标准。统计学方法采用卡方检验-fisher确切概率法判断他克莫司是否能够有效维持移植物稳定,采用约登指数的曲线下面积得出可以维持移植物稳定的最小他克莫司有效血药浓度。结果:通过四分位数并应用箱图对数据进行描述,我们对前后2次的血药浓度和ddcfDNA水平进行了描述,同时我们应用非参数检验比较了第一次和第二次血药浓度和ddcfDNA水平进行了分析发现:两次检测间血药浓度差异无统计学意义,ddcfDNA值差异具有统计学意义(P=0.036<0.05)。根据临床经验对ddcfDNA水平和血药浓度水平进行分层,我们发现前后两次组间比较及总体fisher检验结果的P值均大于0.05。我们进一步应用非参数检验Spearman相关对血药浓度及ddcfDNA水平做了进一步的关联性分析,发现第一次、第二次血药浓度和ddcfDNA水平无显著相关性,P值均大于0.05。应用散点图观察2次随访所得血药浓度与ddcfDNA水平之间的联系,未发现明确的线性相关。结论:1.他克莫司是一种有效的肾移植术后免疫抑制剂,其药效可通过ddcfDNA的变化监测。ddcfDNA的变化可以作为评估移植肾功能的有效的、无创性指标;2.他克莫司血药浓度与ddcfDNA水平的变化不具有相关性。
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