胶质瘤已严重危害人类健康,其恶性增殖、免疫逃逸、超强的侵袭和转移能力、放化疗抵抗和胶质瘤干细胞的自我更新,使得胶质瘤——尤其是恶性胶质母细胞瘤的术后生存时间很短。如何针对胶质瘤细胞的以上特点,找出快速有效的治疗策略成为治疗胶质瘤的关键所在。目前胶质瘤的治疗包括手术最大范围安全切除、术后规范化放疗和化疗作为辅助治疗的综合治疗。随着分子病理的快速发展,胶质瘤的治疗需要进行多学科协作进行治疗,如神经外科、放射治疗科、肿瘤科、病理科、核医学科、心身科以及康复科等多学科之间相互合作,遵循循证医学证据,采取个体化综合治疗,规范和优化治疗方案,以期达到最大治疗效益,延长患者无进展生存期和总生存期,并提高生存质量。现有的胶质瘤术后需要根据分子病理分为不同亚型。目前公认的化疗药物替莫唑胺对胶质瘤具有一定的疗效,但是恶性胶质母细胞瘤中,过量表达、较高活性的MGMT则会导致替莫唑胺耐药,对胶质瘤起到保护作用。因此如何解决胶质瘤耐药同样是其临床治疗的面临的重大医学难题。miRNAs作为重要的表观遗传学调控因素,在诸如细胞增殖、细胞运动、定向发育、非对称性发育等多种细胞学行为中发挥调控作用。在哺乳动物中现已被发现证实的miRNAs多达1000条以上,其中多数为高度保守。每一种miRNAs都有几个到几十个不同数量的下游靶基因,而同一个基因又往往受到不同的miRNAs的共同调控。人类转录组中超过三分之一的转录本都会在不同时期受到miRNAs的转录后修饰。在多种肿瘤的发生发展过程中,均发现了大量miRNAs表达异常。诸多促癌-miRNAs和抗癌-miRNAs通过不同的分子通路调控肿瘤进展。miRNAs作为小分子,具有易于干预、易于成药、给药方式灵活、靶点多向等优势。另一方面,随着纳米技术的飞速发展,很多纳米材料可以利用PH值、趋化因子或者特异性分子标志物,靶向性针对肿瘤细胞。而miRNAs分子量较小,可以被纳米颗粒轻松搭载,穿过血脑屏障,进入肿瘤组织内部发挥作用。因此,miRNAs介导的胶质瘤治疗有望成为未来生物治疗的有效手段,急需更深层次的研究。我们的前期研究通过西京医院神经外科收集的组织标本,利用miRNA芯片进行组学检测,得到了一些列在正常组织和胶质瘤组织中差异表达的miRNAs。其中miR-144/miR-451a在染色质上位于同一位置,且在人和小鼠中高度保守且表达稳定。该分子簇包含miR-144-3p、miR-144-5p和miR-451a三条成熟miRNAs分子,多篇文献报道指出,miR-144-3p和miR-451a对不同组织部位的肿瘤均起到抑制生长的作用,是极具转化前景的小分子。而且,miR-144-3p和miR-451a在染色质定位上彼此接近,属于同簇miRNAs分子,作为共同治疗靶点过表达或者抑制后,对个体正常的细胞学行为的干扰和影响较小。在本课题的工作中,我们着重研究了miR-144/miR-451a分子簇与胶质瘤发生发展的相关性,以及miR-144-3p通过靶基因调控胶质瘤细胞增殖、侵袭和耐药性的作用及机制。通过体外细胞生物学和分子生物学实验检测,我们得到以下结论:1、miR-144/miR-451a分子簇在哺乳动物中高度保守,并且各分子表达呈正相关,处于同一初始转录本;2、miR-144/miR-451a分子簇在胶质瘤组织中表达水平较低,并随着胶质瘤病理学分级的提高其表达水平逐渐降低;进一步的研究发现,该分子簇水平预示病人预后良好;3、miR-144-3p可以通过靶基因FOS、HGF,抑制胶质瘤细胞增殖水平、侵袭能力和耐药性;过表达FOS或HGF可以完全挽救和恢复miR-144-3p的作用。总之,我们的结果揭示了miR-144-3p及其同簇miRNAs在胶质瘤不同组织中的表达相关性,以及对胶质瘤患者预后的提示作用;证实了miR-144-3p可抑制靶基因FOS和HGF的表达,进而调控胶质瘤细胞的多种细胞学行为,抑制其发生发展。为胶质瘤的分子诊断和治疗提供了理论依据和新的潜在靶点,具有临床应用价值和意义。