目的本研究通过对4-萜品醇(TEN)进行结构改造,寻找在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)系统和压敏胶型贴剂(DIA)系统中对氟比洛芬(FP)促透效果好,刺激性低的新型促透剂,通过评价新型促透剂体内促透活性,进一步考察促透剂在贴剂中的体内外相关性,并对促透剂的作用机制进行初步探究。方法通过TEN与不同的脂肪酸反应合成4-萜品醇脂肪酸酯,经~1H-NMR、MS确证其结构。采用卧式双室扩散池,以离体兔皮为屏障进行体外渗透试验,评价4-萜品醇脂肪酸酯衍生物在IPM与DIA中对模型药物FP的促透活性。采用皮肤刺激性、组织学试验,初步评价TEN、4-萜品醇庚酸酯(TEN-C7)的安全性,通过对优选促透剂TEN-C7、IPM的体内促透活性的评价,利用反卷积法对含有不同促透剂的氟比洛芬贴剂进行体内外相关性探究,采用激光共聚焦显微镜(LSCM)、衰减全反射红外光谱(ATR-FTIR)、分子模拟考察PE的作用机制。结果1合成得到7种4-萜品醇脂肪酸酯衍生物促透剂。2在IPM系统中,与质量分数为3%TEN等摩尔浓度的4-萜品醇肉豆蔻酸酯(TEN-C14)对FP的促透效果最好;在DIA系统中,质量分数为5%的IPM、与质量分数为5%TEN等摩尔浓度的4-萜品醇庚酸酯(TEN-C7)对FP的促透效果最好,药物24 h累计透过量分别是空白组的3.17倍和2.92倍(P<0.05)。当与质量分数为5%TEN等摩尔浓度的TEN-C7与质量分数为5%IPM联用时,FP的24 h累计透过量是空白组的4.61倍(P<0.05)。3皮肤刺激性试验表明TEN-C7不会引起家兔皮肤红斑、水肿,安全性能较高。4体内外相关性研究表明除含促透剂TEN的氟比洛芬贴剂体内外相关性较差外,其余贴剂均表现出较好的体内外相关性(R~2>0.8783)。5 LSCM、ATR-FTIR、分子模拟试验结果显示,药物主要经过角质细胞的细胞间通道渗透进入皮肤,促透剂通过与药物竞争性的结合角质层神经酰胺的极性头部、可逆的改变皮肤表皮屏障功能、降低脂质侧链空间排列的有序度从而使皮肤渗透性增加。结论本研究合成的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物作为促透剂能可逆的改变皮肤角质层的屏障功能,促进药物经皮吸收,其对皮肤刺激性低,促透能力强,含不同促透剂的氟比洛芬贴剂表现出较好的体内外相关性,可以通过体外透皮实验预测体内行为,从而减少体内研究的数量以及降低新药研发的成本。有望作为一个新型促透剂在经皮给药中使用。图16幅;表11个;参94篇。