Efatutazone逆转非小细胞肺癌EGFR-TKI继发耐药及其机制研究

来源 :南京医科大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:q158743153
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目的:探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)基因在吉非替尼敏感细胞与耐药细胞中的表达,并研究PPARγ激动剂efatutazone对吉非替尼继发耐药的逆转及其分子机制,为PPARγ及吉非替尼耐药研究提供新的思路。方法:通过Oncomine、GEO和Kaplan–Meier Plotter在线数据库分析PPARγ基因在肺腺癌组织与正常组织,及吉非替尼继发耐药细胞与敏感细胞的表达,分析PPARγ基因与肺腺癌患者总生存期的影响;通过qRT-PCR及western blot进一步检测PPARγ、MET和PTEN在吉非替尼继发耐药细胞与敏感细胞的表达;通过CCK8增殖实验和平板克隆形成检测PPARγ激动剂efatutazone对吉非替尼继发耐药细胞HCC827-GR和PC-9-GR的影响,并在耐药细胞中通过qRT-PCR及western blot检测PPARγ和PDK4的表达变化;通过细胞周期实验检测efatutazone与吉非替尼单独或联合使用对吉非替尼继发耐药细胞HCC827-GR和PC-9-GR的影响,并在运用qRT-PCR及western blot检测p21、p-p21 Thr145和Cyclin D1的表达变化;运用siRNA敲低PPARγ,对efatutazone与吉非替尼单独或联合使用的影响;通过western blot检测efatutazone与吉非替尼单独或联合使用对吉非替尼继发耐药细胞中PPARγ,EGFR,PTEN,Akt,p-Akt Ser473,p21和p-p21Thr145蛋白的表达影响。结果:相对于正常肺上皮组织,PPARγ基因在肺腺癌患者组织中表达下降。在肺腺癌中,PPARG基因表达高的患者总生存期(OS)更长。相对于吉非替尼敏感细胞,PPARγ在耐药细胞细胞中低表达。PPARγ激动剂efatutazone增加吉非替尼对HCC827-GR和PC-9-GR细胞的细胞毒性并抑制其细胞周期,上调PPARγ,PTEN和p21蛋白表达。敲低PPARG可逆转efatutazone和吉非替尼对HCC827-GR和PC-9-GR细胞的抑制作用。efatutazone联合吉非替尼以浓度和时间依赖性方式使吉非替尼耐药细胞的生长受到抑制。机制研究表明,efatutazone通过上调PPARγ、PTEN的蛋白质表达,抑制Akt通路来抑制肺腺癌继发耐药细胞细胞的生长。结论:PPARγ激动剂efatutazone通过PPARγ/PTEN/Akt/p21信号通路使吉非替尼耐药细胞重新对吉非替尼敏感。
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