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研究目的:患有妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy,HDP)的女性,其远期心血管疾病(CVD)的风险显著升高。其中,子痫前期(PE)是导致母胎死亡的主要原因之一,其对于母子健康的影响不仅限于妊娠期,还可能对母子两代远期心血管健康产生影响。左卡尼汀(L-Carnitine,LC)通过促进脂肪酸的氧化分解提供能量并且改善器官组织的新陈代谢,在临床上应用广泛;3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)可以抑制左卡尼汀经肠道代谢产生的氧化三甲胺(Trimethylamine Oxide,TMAO)含量。在此基础上观察给予LC及DMB后,孕鼠妊娠结局及相关病生理的改变,从而评价LC及DMB在PE中使用的安全性及前景。研究内容与方法:(1)Sprague Dawley(SD)大鼠适应性喂养1周后,使用无创血压监测,将经过多次测量血压值稳定的大鼠纳入实验。SD雌性大鼠随机分为正常妊娠(Control)组,妊娠第9天低剂量L-NAME造模组,妊娠第9天中等剂量L-NAME造模组,妊娠第9天高剂量L-NAME造模组,妊娠第10天低剂量L-NAME造模组,妊娠第10天中等剂量L-NAME造模组,妊娠第10天高剂量L-NAME造模组,每组6只。观察孕鼠妊娠期间血压及尿蛋白变化;妊娠第20天进行动物标本采集,评价妊娠结局;苏木素-伊红(Hematoxylin-Eosin,HE)染色观察孕鼠胎盘及肾脏病理结构改变;酶联免疫吸附法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)检测8-异前列腺素F2α(8-iso-PFG2α),硫代巴比妥酸法(Thibabituric Acid,TBA)测定丙二醛(MDA),及多项炎症因子流式检测(Rat inflammation panel LEGENDplexTM);(2)SD大鼠适应性喂养1周后,使用无创血压监测,随后将SD雌性大鼠30只随机分为正常妊娠组(Control组)、子痫前期组(L-NAME组)和子痫前期并左卡尼汀组(L-NAME+LC组),每组10只。妊娠第9天(Gestation Day,GD9)经颈背部皮下注射L-NAME(75mg/kg/d),GD10 LC(400mg/kg/d)通过灌胃给予,Control组大鼠给予相同剂量的生理盐水,直至GD19。监测孕期GD8、GD10、GD12、GD15、GD19血压水平,GD18留取24小时尿检测尿蛋白。在GD19使用高分辨率小动物超声(MS550D)实时分子影像系统检测孕鼠股动脉血流介导的血管内皮舒张功能(Flow-Mediated Dilatation,FMD)。GD20取材,观察子代宫内生产情况,留取母鼠血浆、胎盘、肾脏,检测内皮微颗粒(EMP)、胎盘组织相关蛋白变化等指标;(3)SD雌性大鼠随机分为正常妊娠组(Control组)、子痫前期组(L-NAME组)和子痫前期并左卡尼汀组(L-NAME+LC组),子痫前期组并DMB(1%v/v)组(L-NAME+DMB组),子痫前期并左卡尼汀及DMB组(L-NAME+LC+DMB),每组10只,检测各组血浆氧化三甲胺(Trimethylamine Oxide,TMAO)浓度,检测各组粪便16S rDNA以分析菌群分布情况。结果:(1)本实验研究发现,GD9皮下注射L-NAME后可以成功诱发妊娠大鼠出现子痫前期症状,血压、蛋白尿、胎盘肾脏病理、胎鼠宫内生长、氧化应激以及炎症因子等均会出现与PE相关表现;(2)LC改善PE样大鼠围产期不良结局,血压、蛋白尿、内皮功能等相关指标均有不同程度的改善。本研究还发现,PE样大鼠循环中EMP(CD31~+/CD42~-)水平有不同程度的下降,血流介导的血管舒张功能减弱,LC干预后均有明显改善。此外,LC可能通过调节胎盘ACE、AT1R及eNOS的表达影响PE的发生发展;(3)各组血浆TMAO水平无统计学意义,此结果可能与给药剂量以及服药时间有关。本实验中LC剂量为400mg/kg/d,给药时间为10天,妊娠结束时未发现TMAO水平的变化;(4)粪便微生物16S rDNA分析结果显示各组厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)占主要门类分布,组间差异无统计学意义;属水平组间XVIII梭状芽孢杆菌(Clostridium_XVIII)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、未分类丹毒丝菌科(Unclassified Erysipelotrichaceae)和未分类瘤胃菌科(Unclassified Ruminococcaceae)差异有统计学意义。结论:综上所述,LC可以缓解胎盘缺血缺氧,参与体内抗炎抗氧化等过程改善内皮功能不良与妊娠结局,从多个环节干预PE的发生、发展,治疗子痫前期相关性损伤;同时口服LC及DMB对TMAO含量的变化并无显著影响,值得进一步研究为PE临床应用提供指导。