鼻型NK/T细胞淋巴瘤的基因表达及信号传导通路的生物信息学分析

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目的:鼻型NK/T细胞淋巴瘤(NK/T-cell lymphoma,NKTCL)是一组来源于NK细胞或T细胞的少见恶性淋巴瘤。该病进展迅速,传统观点认为其预后较差。据相关报道,鼻型NKTCL的中位生存时间仅为37个月。鼻型NKTCL的治疗方案包括化疗、放疗及造血干细胞移植。鼻型NKTCL的发病与EB病毒感染、基因异常、染色体异常、信号通路及蛋白表达异常相关,其中基因异常包括基因突变和缺失等,可影响细胞增殖、分化、凋亡及信号传导。本研究通过利用数据库提供的信息资源,应用生物信息学的方法来研究鼻型NKTCL,挖掘出其中蕴含的生物学特征和规律,进一步理解其发病机理,从而找出发生发展过程的标志性中枢基因和其涉及的通路。为鼻型NKTCL发生、发展的分子机制研究及分子靶向药物的研发提供理论依据。方法:从GEO(Gene Expression Omnibus)数据库中下载系列GSE80631和GSE19067的基因表达数据,用GEO2R工具对原始数据进行分析,明确上调基因组群和下调基因组群。然后对差异基因(Differentially expressed gene,DEG)进行生物学功能注释,进行GO(Gene Ontology)分析和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路富集分析,从而探究这些差异基因本身的分子功能、参与的生物进程、所处的细胞位置、所在的信号传导通路。将差异基因输入到STRING数据库,对基因产物的相关性进行评价,分析蛋白与蛋白间互作关系,基于该评价数据通过Cytoscape软件构建差异基因的蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络,据此寻找具有标志性功能的中枢基因。用MCODE插件对该PPI网络图进行扫描,筛选具有显著作用的模块,然后对模块中的基因再次进行通路富集分析,获得具有显著作用的信号通路。结果:1、经分析发现,与正常样本相比鼻型NKTCL样本中共有254个差异基因,其中上调基因212个,下调基因42个。2、GO功能注释显示:(1)上调基因主要富集的生物进程(biological processes,BP)包括:细胞运动调节、炎症反应、对伤害的反应等;下调基因主要富集的生物进程包括:细胞对压力的反应、DNA复制、DNA修复等。(2)上调基因富集的细胞成分(cell components,CC)包括:质膜部分、细胞外区域部分、受体复合物等;下调基因富集的细胞成分包括:细胞内细胞器腔、线粒体腔、线粒体基质等。(3)上调基因富集的分子功能(molecular functions,MF)包括:趋化因子活性、结合生长因子、结合细胞因子等;下调基因富集的分子功能包括:结构特异性DNA结合。3、KEGG通路分析主要富集到的信号通路包括:细胞因子-细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路、癌症的途径、造血细胞谱系、内吞作用等。4、通过构建PPI网络得到了前14位中枢基因如下:SRC、EGFR、MMP9、CXCL12、CXCL10、CD34、ESR1、PCNA、CXCL9、CSF1R、CXCL1、CXCR2、CCL21、FOXO3,这些基因主要富集于趋化因子、细胞因子相关过程中。通过Cytoscape的MCODE插件筛选出3种最显著的蛋白互作模型,分别富集于趋化作用、细胞因子活性、防御反应、细胞运动,膀胱癌相关通路,蛋白质氨基酸自磷酸化、蛋白激酶活性及多种肿瘤相关途径等。结论:1、趋化因子CXCL12、CXCL1、CXCL9、CXCL10、CXCR2、CXCL16、CCL21,在鼻型NKTCL的发生发展中存在重要作用。CXCL9及CXCL10上调可能与鼻型NKTCL易伴发噬血细胞综合征相关。2、其他基因如SRC、EGFR、MMP9、CD34、PCNA、FOXO3等,是鼻型NKTCK中具有标志性功能的中枢基因,以上基因与鼻型NKTCL的发生发展可能存在密切关系。
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