【摘 要】
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目的:利用甲基化基因芯片筛选出原发性IgA肾病（Immunoglobulin A nephropathy,IgAN）患者DNA甲基化差异基因,并结合IgAN的临床及病理特点进行分析,筛出可能与IgAN发病相关的甲基化差异基因,为研究IgAN发病及其进展性机制提供新的思路。方法:纳入IgAN患者和健康人各3例,提取外周血B淋巴细胞DNA,采用Nimble Gen3x720K甲基化基因芯片检测全基因组
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目的:利用甲基化基因芯片筛选出原发性IgA肾病（Immunoglobulin A nephropathy,IgAN）患者DNA甲基化差异基因,并结合IgAN的临床及病理特点进行分析,筛出可能与IgAN发病相关的甲基化差异基因,为研究IgAN发病及其进展性机制提供新的思路。方法:纳入IgAN患者和健康人各3例,提取外周血B淋巴细胞DNA,采用Nimble Gen3x720K甲基化基因芯片检测全基因组DNA甲基化水平,找出甲基化差异基因,并结合目前IgAN全基因组关联分析（the genome-wide association studies,GWAS）的易感基因,进行蛋白质互作网络（Protein interaction network,PPI）及GO/KEGG分析寻找与IgAN发病及病程进展可能相关的基因。收集51例IgAN患者和49例健康人的新鲜外周血,采用RT-q PCR（Real-time Quantitative PCR）检测筛选出的甲基化差异基因mRNA在外周血淋巴细胞中的表达情况;在上述IgAN患者和健康人中各选取30例,分选外周血B淋巴细胞用于焦磷酸测序以验证甲基化差异基因的甲基化水平,再将甲基化水平与mRNA表达情况进行相关性分析以研究甲基化与基因表达的关系。最后收集患者的临床基线数据以及病理资料,分析甲基化差异基因的甲基化水平以及mRNA表达量与临床特点的关系。结果:1.甲基化基因芯片检测出2062个甲基化差异位点,1839个甲基化差异基因。其中有1170个高甲基化基因;有708个低甲基化基因。2.GO/KEGG分析和PPI分析共筛选出了CLEC10A、ACCS、CFHR1、TNFRSF17四个甲基化差异基因。3.RT-q PCR结果显示:与对照组相比,IgAN组TNFRSF17 mRNA在外周血淋巴细胞中的表达水平升高（P（28）0.03）。4.结合患者的临床资料分析,IgAN患者外周血淋巴细胞中,CLEC10A mRNA表达水平与血红蛋白呈负相关（P（28）0.02,r（28）-0.33）;TNFRSF17 mRNA表达水平与高密度脂蛋白呈负相关（P（28）0.04,r（28）-0.33）;CFHR1 mRNA表达水平与e GFR水平呈负相关（P（28）0.03,r（28）-0.31）,与Ig G呈正相关（P（27）0.01,r（28）0.40）;其中CFHR1 mRNA表达量与血肌酐水平有呈正相关的趋势（P（28）0.06,r（28）0.27）。5.结合患者的病理资料分析,与E0组相比,E1组CLEC10A mRNA表达水平升高（P（27）0.05）;与S0相比,S1组CFHR1 mRNA表达水平升高（P（28）0.02）;与M0、E0、C0相比,TNFRSF17在M1、E1、C1～2组中均有升高趋势,但差异无统计学意义。6.在IgAN组中,TNFRSF17 Cp G1位点的甲基化水平升高（P（28）0.02）,TNFRSF17 Cp G1位点甲基化水平与TNFRSF17 mRNA表达水平呈正相关（P＜0.05,r=0.39）。7.结合临床资料分析,TNFRSF17 Cp G1位点甲基化水平与24小时尿蛋白定量、血胆固醇水平、低密度脂蛋白水平呈负相关（P=0.02,r=-0.45;P=0.05,r=-0.46;P=0.03,r=-0.48）。结论:1.TNFRSF17基因在IgAN患者外周血B淋巴细胞呈高甲基化,其mRNA表达水平在外周血淋巴细胞中升高,且甲基化水平与mRNA表达水平呈正相关,提示TNFRSF17异常甲基化可能促进IgAN的发病。2.CFHR1 mRNA在IgAN患者外周血淋巴细胞中的表达水平与肾小球滤过率呈负相关,与血肌酐水平有呈正相关的趋势,提示CFHR1可能促进IgAN的疾病进展。
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