微生物来源的CETP抑制剂和巨噬细胞泡沫化抑制剂的研究

来源 :中国协和医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:z24514516210
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心脑血管疾病已成为当今发达国家及我国城乡人口的主要死因之一,而动脉粥样硬化则是心脑血管疾病的主要病理基础,系统病因学研究表明动脉粥样硬化是一个病理发展过程,其中主要致病因素有高脂血症和脂蛋白代谢紊乱等。胆固醇酯转运蛋白(Cholesterol ester transfer protein,CETP)在血浆中促进血浆脂蛋白间的脂质交换与转运。CETP高表达的结果是使高密度脂蛋白的胆固醇酯量(HDL-C)下降,极低密度脂蛋白胆固醇酯及低密度脂蛋白胆固醇酯量(VLDL-C,LDL-C)上升,其变化趋势与动脉粥样硬化呈正相关关系,被认为是一个防治动脉粥样硬化的靶标;由清道夫受体介导的变性LDL的大量摄取而造成的巨噬细胞和平滑肌细胞泡沫化是动脉粥样硬化的早期病灶的主要组成和特征。也是防治动脉粥样硬化的靶标。 本文在筛选CETP抑制剂中,对候选阳性菌株SP.FO-5637进行了大量发酵培养,通过溶媒提取,常压ODS柱层析和HPLC制备柱层析分离得到两个菲酮骈1,2,2-三甲基四氢呋喃类新化合物FO-5637 D5N和FO-5637 MN5及已知化合物Scleroderolide。FO-5637D5N和FO-5637MN5在含有200μM BSA的体外测活系统中抑制CETP活性的IC50分别为47.7μM和58.2μM。本文利用含带负电荷磷脂酰丝氨酸磷脂和胆固醇组成脂质配体经小鼠腹腔巨噬细胞的清道夫受体摄取造成巨噬细胞泡沫化作为筛选模型,在微生物培养液中进行了巨噬细胞泡沫化抑制剂的筛选,共筛选2700株,其中真菌1358株、放线菌1070株、细菌272株,从中获得阳性菌株38株。其中对阳性菌株FO-6961、FO-6979、FT-0211、K98-5550等进行了发酵、提取分离,结构分析及生物活性测定等研究。获得FO-6961A、FO-6979P8、P9、P26、FT-0211、S6、S8-2、S9、K96-5550B等纯品,其中,FO-6979P8鉴别为新结构的化合物,P9鉴别为具有与Beauverolidel相同的平面结构化合物,FO-6979P26鉴别为已知化合物bassianolide、FO-6961A为已知化合物Beauvericin。FO-6979P8,FO-6979P9,FT-0211S9,
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