【摘 要】
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乳腺癌是女性患者中一种最常见的异质性肿瘤,具有易转移和难治愈的特点,严重危害女性健康。因此,探索乳腺癌的发病机制、找寻出乳腺癌新的预防、诊断和治疗方式至关重要。RNA末端尿苷酸转移酶TUT4在生物体内主要对RNA的3’末端进行尿苷化修饰,从而调节RNA的稳定性。TUT4参与多种生物学过程,包括精子和卵子的发生、胚胎发育以及肿瘤的发生发展。然而,TUT4在包括乳腺癌等癌症中的作用及机制尚不清晰,仍有
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乳腺癌是女性患者中一种最常见的异质性肿瘤,具有易转移和难治愈的特点,严重危害女性健康。因此,探索乳腺癌的发病机制、找寻出乳腺癌新的预防、诊断和治疗方式至关重要。RNA末端尿苷酸转移酶TUT4在生物体内主要对RNA的3’末端进行尿苷化修饰,从而调节RNA的稳定性。TUT4参与多种生物学过程,包括精子和卵子的发生、胚胎发育以及肿瘤的发生发展。然而,TUT4在包括乳腺癌等癌症中的作用及机制尚不清晰,仍有待进一步的研究。本研究中,我们对TUT4在乳腺癌中的功能进行了预测分析。首先,我们利用乳腺癌转录组测序数据(TCGA)及蛋白芯片表达谱数据(GSE74763数据集)进行差异分析,发现TUT4在乳腺癌中mRNA和蛋白表达水平均显著下调。预后分析结果显示TUT4低表达与乳腺癌患者的预后不良相关,提示TUT4可能作为抑癌分子发挥作用。通过相关性分析、预后分析和Poly ASite数据库确定lncRNA的poly(A)尾部信息等,筛选出9种与TUT4表达呈负相关、并具有poly(A)尾的lncRNAs,它们在乳腺癌中的表达水平均显著上调,且与患者的预后不良相关。我们推测TUT4可能通过靶向结合上述lncRNA截短的poly(A)尾在乳腺癌中负调控它们的表达。利用RNAInter数据库,我们预测到与SNHG9具有相互作用的蛋白和靶基因,发现SNHG9结合在MSRB1基因的启动子上。此外生信分析发现,MSRB1在乳腺癌中的mRNA表达水平显著下调且与患者预后相关,并且TUT4与MSRB1、SNHG9与MSRB1的mRNA表达分别呈负和正相关。随后通过CHIPBase和Cistrome DB数据库预测到15种与MSRB1基因启动子相结合的蛋白,且均可与SNHG9相互作用,但其中仅E2F1在乳腺癌中的mRNA表达显著升高且与患者预后呈正相关。因此,受TUT4负调控的SNHG9可能通过相互作用将E2F1募集到MSRB1基因的启动子,而转录被激活的MSRB1促进乳腺癌的发生发展。我们的研究结果将为乳腺癌的临床诊断、治疗以及预后判断提供理论参考。
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