【摘 要】
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光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)是一种新型的非侵入式癌症治疗手段,光热剂吸收光能后以热的形式释放,可实现热消融肿瘤。纳米粒子可通过增强渗透和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR效应)在肿瘤部位蓄积。在肿瘤部位进行局部光照,可实现原位癌症治疗。然而,单纯靠热的作用杀死癌细胞,会引起细胞Hsp90蛋白的表达而
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光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)是一种新型的非侵入式癌症治疗手段,光热剂吸收光能后以热的形式释放,可实现热消融肿瘤。纳米粒子可通过增强渗透和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR效应)在肿瘤部位蓄积。在肿瘤部位进行局部光照,可实现原位癌症治疗。然而,单纯靠热的作用杀死癌细胞,会引起细胞Hsp90蛋白的表达而产生热休克反应。不同治疗联合对肿瘤进行协同治疗可以实现优势互补,协同增效,进而能够更有效地治疗肿瘤。硫脲在热的作用下能释放H2S气体,H2S气体能诱导癌细胞凋亡,损伤癌细胞线粒体并保护正常细胞。基于此,在本论文中我们提出了一种光控释热/释H2S协同治疗策略。我们制备了Pd纳米晶,并在该纳米晶表面功能化修饰硫脲分子合成Pd-SC(NH2)2纳米药物。制备的Pd-SC(NH2)2纳米药物具有良好的光热性能可用于光热治疗;该纳米药物具有优异的光声性能可用于引导病灶部位成像、追踪和诊断;该纳米药物在808 nm近红外激光照射下具有光控H2S释放性能可用于气体治疗,从而实现光热和气体两种模式联合协同治疗肿瘤;并研究了该纳米药物抑制肿瘤的生物学效应。全文共分为五章。第一章概述了光热治疗及气体治疗在癌症治疗中的研究现状,并提出本课题的研究思路。第二章制备了Pd-SC(NH2)2纳米药物并对其进行了物化表征,探究了Pd-SC(NH2)2纳米药物在808 nm近红外光辐射下的光热性能、光声性能以及硫化氢释放性能。制备了尺寸为20 nm的Pd-SC(NH2)2纳米药物,具有均一的立方形貌,在水中具有良好的分散性。通过X射线能谱分析(EDS)定性地确定硫脲的成功负载,通过热重分析仪TG-DTA定量的分析纳米药物粒子中硫脲的含量,负载量为8.5 wt%。第三章探究了Pd-SC(NH2)2纳米药物在体外细胞水平上对癌细胞(4T1-鼠源乳腺癌细胞,CT26-鼠源结肠癌细胞)和正常细胞(L02-人源正常肝细胞)暗毒性及808 nm近红外激光下光热/气体协同性能。通过钙黄氯素/碘化丙啶(Calcein-AM/PI)染色定性分析细胞死亡情况;通过CCK-8试剂盒检测并计算,定量分析Pd-SC(NH2)2纳米药物对癌细胞的杀伤作用以及对正常细胞的保护作用;通过Annxin V-YF488/PI染色对癌细胞凋亡方式进行了探究。第四章研究了Pd-SC(NH2)2纳米药物在活体水平上对4T1荷瘤小鼠的治疗效果。尾静脉注射Pd-SC(NH2)2纳米药物后,通过被动靶向EPR效应在肿瘤部位蓄积,经过三周的治疗,肿瘤生长得到有效抑制,说明了Pd-SC(NH2)2纳米药物具有良好的光热/气体协同增效治疗效果。在0~400 mg/kg剂量下肝功能、肾功能、血常规检测以及组织病理学分析均没有发现显著差异性,表明Pd-SC(NH2)2纳米药物无明显毒副作用。第五章对本论文中Pd-SC(NH2)2纳米药物的制备表征以及细胞水平和动物水平应用进行了总结和展望。
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