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目的:复发性口腔溃疡是常见病、多发病,属口腔科疑难杂症之一,目前国外已有治疗口腔溃疡的生物黏附片剂和膜剂上市,如意可贴,这些药品大多为激素类药物。一般治疗该疾病的中药剂型是散剂,在口腔存留时间很短,大大降低疗效。针对该病,本课题选用中医验方,采用现代先进的中药制备技术对愈溃膜剂的制备工艺、质量标准、黏膜渗透率和体外释放规律进行了研究,基本完成中药新药Ⅱ期临床前药学研究工作。为开发成功适合治疗口腔溃疡的中药复方膜剂打下基础。 方法:以胡黄连中胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ的转移率为试验指标,通过单因素试验和均匀试验研究了胡黄连提取溶剂及醇提工艺;以靛玉红提取率为指标,通过均匀试验研究了青黛醇提工艺研究;以丹皮酚收率为指标,通过正交试验优选了牡丹皮蒸馏工艺,以芍药苷转移率为指标优化了牡丹皮水煎液的醇沉精制工艺;对于背衬层的选择,采用Franz扩散法优选可阻止有效成分渗透使之保持单向释放的膜材;成型工艺研究主要以黏附力为指标,以单因素筛选生物黏附材料和以正交试验优选载药量、黏附材料的比例及保湿剂用量。质量标准研究采用薄层色谱法(TLC)对愈溃膜剂中青黛,冰片,牡丹皮进行定性鉴别;以HPLC法对本品中的胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ的含量进行测定。色谱条件为:AgilentXDBC-18色谱柱,以甲醇-水-磷酸(35:65:0.1)为流动相,流速1mL·min-1进行分离,检测波长为275nm。以胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ为考察指标,选用牛蛙腹皮,采用药物透皮扩散试验探索药物黏膜渗透机制;采用释放度测定法,研究药物的释放规律。 结果:(1)通过提取工艺筛选,确定了愈溃膜剂的提取精制工艺为:胡黄连药材加10倍量65％乙醇,提取3次,每次2小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇,得稠膏,待用;青黛药材加10倍90%乙醇,提取2次,每次0.5小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇,得稠膏,待用;牡丹皮药材加14倍水,控制蒸馏液流速按每100g药材为3mL·min-1,蒸馏5小时,蒸馏后的水溶液另器收集,药渣加水煎煮1次,合并煎液,浓缩至相对密度1.04(50℃),加75%乙醇使含醇量达到60%,放置24小时,离心,取上清液,回收乙醇,得稠膏,待用。(2)乙基纤维素加无水乙醇溶胀至完全溶解呈透明状,涂膜作为背衬层,备用。卡波姆934P(CP934P)和羟丙基纤维素(HPC)1:1混合物,自然溶胀至全部溶解呈透明状,加入青黛、胡黄连、牡丹皮稠膏、AK糖,边加边搅拌,另将丹皮酚、冰片与甘油研匀,缓缓加入,搅匀,静置脱气,涂于乙基纤维素膜的表面上,干燥,即得。(3)质量标准研究:建立了愈溃膜剂中青黛,冰片和牡丹皮的TLC鉴别方法,及胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ的HPLC含量测定方法。(4)释放度试验和透皮扩散试验:释放度方程为:Y=14.911t?-1.9028,r=0.9959;透皮扩散方程为:Y=0.6189t?-0.1859,r=0.9986,均符合Higuchi方程,体外释放和黏膜渗透为一级动力学。胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ在120min释放度和透皮率分别达到86.54%和23.87%。 结论:通过对愈溃膜剂的研究,制定了制备工艺,建立了质量标准;其工艺合理可行,检测方法灵敏度和准确度高、重现性好、专属性强,能够科学控制愈溃膜剂的质量。释放性和黏膜透过性较好,释放规律符合Higuchi方程,为一级释放动力学,属缓释制剂。