论文部分内容阅读
β-淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中的过度聚集是阿尔兹海默氏症(AD)发生的关键因素，而锌在Aβ聚集过程中扮演着重要的角色，本文主要研究了锌与Aβ相互作用的分子动力学模拟。由于锌结合位点的配位模式十分复杂，因此仅考虑范德瓦尔斯相互作用和固定点电荷库仑相互作用还不能得到正确的配位结构。为了精确描述锌结合位点的相互作用，分子力场中还需要包含锌诱导的两个量子效应，即诱导极化和电荷转移。但是在水溶液中Aβ是不规则多肽，因此锌不仅影响结合位点，还会影响到Aβ的其它区域。为了描述锌离子的极化力对Aβ的全局性影响，我们发展了一个普适的多尺度诱导偶极子模型，即根据氨基酸残基与锌的距离，我们把锌诱导的偶极子分成三个尺度。此外，为了体现锌诱导的配位基团上的电子离域，我们重新标度了与锌配位的侧链原子极化率。为了在全原子分子动力学模拟中引进粗粒化诱导偶极相互作用，我们自行开发了一套全原子分子动力学软件。 基于我们的软件对锌与Aβ前16残基片段的复合物(Aβ1-16-Zn)的模拟，我们获得了几个主要的结果:(1)指出锌的半径1.09(A)比0.88(A)更适合Aβ与锌的动力学模拟。一方面，虽然0.88(A)在研究诸如锌指蛋白配位结构时起着重要的作用，但是对于Aβ1-16-Zn,0.88(A)产生拥挤的配位空间，直接导致谷氨酸侧链上两个配位氧的其中一个氧原子被排除出去。另一方面，结合锌的半径1.09(A)、电子离域、诱导极化、和电荷转移，我们得到了与晶体结构一致的配位结构。(2)表明了锌的极化力对Aβ1-16全局性影响。在考虑了锌对Aβ1-16配位点以外区域的极化作用，我们的模拟能够得到与实验一致的稳定的三维结构。(3)揭示了某些疏水残基由于锌诱导的极化力而能够处于分子内部。例如，第四号残基苯丙氨酸是一个可被极化的疏水残基，它在Aβ1-16中不参与疏水团簇。锌诱导该残基极化，并与之形成一定强度的极化吸引力，使该残基能够处在分子内部。 CMAP力场是对主链二面角相互作用能的修正。结合CHARMM22力场，CMAP力场保证了即使经过长时间模拟α螺旋也能保持稳定。但是，近年发现CMAP力场存在过表达α螺旋的倾向。通过对Aβ1-16单体的模拟，我们也发现了相同的问题。由于锌诱导Aβ二级结构的转变与Aβ聚集沉淀紧密相关，所以探讨CMAP力场的内在物理机制并对其进行改善是一个重要的问题。在第四章，我们通过对CMAP二维能量面进行主元分析，指出主链二面角交叉相互作用很有可能是由少数几个主要作用力驱动的。 本文的第五章介绍了作者博士期间完成的其它工作，包括离子通道随机动力学模型研究。我们讨论了几种改进的离子通道随机开关动力学朗之万模拟方法，包括重新标度通道噪声的朗之万方程，截值返回的朗之万方程和小通道集团离散化朗之万方程。