顺铂作为铂类化合物的代表,广泛用于临床治疗多种实体肿瘤,疗效显著。但是,顺铂很容易受到血浆蛋白的攻击,导致其治疗效果急剧下降,并引起严重的副作用,包括肾毒性,耳毒性,耐药性等,这些限制了铂类化合物的发展。近年来,非铂类化合物,如环金属铱(Ⅲ)配合物引起广泛关注。环金属铱(Ⅲ)配合物具有丰富的光化学、光物理特性,能用于细胞器成像,同时其具有多样的几何构型和好的溶解性,通过将环金属铱(Ⅲ)配合物与具有抗肿瘤活性分子偶联,能提高化合物的生物利用度或克服一些副作用,且得到的配合物抗肿瘤作用增强。环金属铱(Ⅲ)配合物对线粒体具有高度亲和力,研究表明,线粒体在细胞凋亡中发挥关键调节作用,其机制被逐渐阐明。近年来,开发线粒体靶向的环金属铱(Ⅲ)配合物成为研究热点,将环金属铱(Ⅲ)配合物与具有抗肿瘤活性分子偶联更是成为一种新的研究方向。青蒿琥酯和阿司匹林是两种重要的抗肿瘤活性分子,其抗肿瘤活性由于生物利用度低或副作用受到限制。我们将其与环金属铱(Ⅲ)配合物进行偶联做成前药克服了以上问题,同时配合物能发挥协同的抗肿瘤作用。目前大多数癌症患者死于复发和癌细胞转移,研究表明大多数归因于肿瘤干细胞的存在,近年来,靶向于肿瘤干细胞药物成为抗肿瘤药物研究热点。基于以上研究,本论文设计合成了一系列靶向于线粒体的环金属铱(Ⅲ)配合物及肿瘤干细胞靶向的环金属铱(Ⅲ)配合物,同时研究其抗肿瘤作用机制。本论文由五部分组成。第一部分:对线粒体靶向抗肿瘤药物的研究进展、环金属铱(Ⅲ)配合物用于生物成像及抗肿瘤药物的研究现状进行概述,同时介绍青蒿琥酯和阿司匹林的抗肿瘤活性研究现状及肿瘤干细胞靶向药物的研究进展。第二部分:将环金属铱(Ⅲ)配合物与青蒿琥酯偶联,设计合成3个配合物Ir(Ⅲ)-ART-1–3。配合物Ir(Ⅲ)-ART-1–3均对人肝癌细胞(Hep G2)具有较高的细胞毒性,而对人正常肝细胞(LO2)则具有较低的毒性。细胞摄取实验表明,Ir(Ⅲ)-ART-1–3可以被Hep G2细胞有效摄取并选择性靶向线粒体。进一步的机理研究表明,Ir(Ⅲ)-ART-1–3导致G2/M期细胞周期停滞,并通过线粒体损伤,包括线粒体膜电位(MMP)去极化,细胞ATP消耗,活性氧(ROS)升高和caspase-3/7激活诱导凋亡。此外,Ir-ART-1在体内显示出明显的肿瘤生长抑制作用。第三部分:将环金属铱(Ⅲ)配合物与阿司匹林偶联,设计合成2个配合物Ir-As-1、Ir-As-2。两个配合物都能很好的被人宫颈癌细胞(Hela)摄取且其抗肿瘤活性优于顺铂,细胞摄取实验表明Ir-As-1、Ir-As-2富集于线粒体。进一步机制研究表明,配合物Ir-As-1、Ir-As-2通过线粒体损伤事件,例如线粒体膜通透性的改变、提高细胞内ROS水平诱导凋亡,且Ir-As-1作用强于Ir-As-2。第四部分:合成了两个靶向于神经胶质瘤干细胞(GSCs)的环金属铱(Ⅲ)配合物Ir1、Ir2。二者可以显著抑制GSCs的增殖,并特异性地定位于GSCs的线粒体。进一步的机理研究表明,它们通过线粒体膜去极化,ROS生成和半胱天冬氨酸蛋白酶激活来诱导GSCs凋亡。第五部分:对本论文的工作进行总结。