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丙泊酚(propofol,Prop),是临床常用的短效麻醉镇痛药,氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil,FA),是氟比洛芬前药,为非甾体类解热镇痛药物(NSAIDs)。本课题以丙泊酚和氟比洛芬酯为模型药物对载药脂肪乳的制备、质量评价以及药动学进行了相关研究,以期为载药脂肪乳注射液的制备优化提供理论依据。对原料药丙泊酚与氟比洛芬酯进行了处方前研究。探究所得载药脂肪乳的最佳制备工艺要素为:高剪切转速15000rpm,高剪切时间10min,均质压力600bar,均质循环次数8次;调节终乳pH为8.5;充N2灌装熔封。制备所得的丙泊酚脂肪乳与氟比洛芬酯脂肪乳在121℃、15 min灭菌后理化性质稳定:丙泊酚脂肪乳pH值为7.4,粒径为189.6 ± 1.7 nm,PI 为 0.16,Zeta 电位为-39.3 ±0.9 mV,包封率为 92.1 ±0.1%;氟比洛芬酯脂肪乳pH值为7.0,粒径为182.3 ±2.3 nm,PI为0.13,Zeta电位为-39.3 ±0.6mV,包封率为94.5 ±0.4%。TEM、SEM表征载药脂肪乳灭菌后形态,其球形形态完整,均一分散。DSC分析载药脂肪乳121℃、15min灭菌前后相变温度变化:氟比洛芬酯脂肪乳灭菌前相变温度为116.5℃,灭菌后相变温度略有降低为115.4℃;丙泊酚脂肪乳灭菌前相变温度为131.6℃,灭菌后相变温度下降为118.6℃。说明灭菌过程中载药脂肪乳的稳定性与其相变温度有关。双载药脂肪乳中丙泊酚与氟比洛芬酯质量比为1/9时理化性质最优,粒径为197.7 ± 2.8 nm,PI为0.13,Zeta电位为-39.2 ± 0.9 mV,其中丙泊酚包封率为99.99 ±0.01%,氟比洛芬酯包封率为99.02 ±0.12%;双载药脂肪乳于4℃放置三个月的稳定性良好。不同pH值的空白脂肪乳注射液、单载药脂肪乳注射液与双载药脂肪乳注射液进行质量评价,分别检测其在121℃、15min灭菌前后的游离脂肪酸含量、过氧化物值与甲氧基苯胺值,结果均符合上市脂肪乳注射液的质量要求。建立了丙泊酚兔血浆HPLC分析方法。新西兰大白兔耳缘静脉注射给药(两组脂肪乳注射液丙泊酚的给药剂量均为5 mg/kg)。根据丙泊酚的血药浓度-时间曲线,市售丙泊酚注射液(静安(?),国药准字J20160088)与实验室制备所得丙泊酚脂肪乳注射液在给药后迅速达到峰浓度,随时间延长血药浓度下降,前20min消除速率较快,之后消除速率逐渐放缓,1.5 h后基本全部消除。其中主要药动学参数比较,市售丙泊酚注射液:t1/2β(h)0.638 ± 0.101,t1/2kel(h)0.216 ±0.120,AUC0→12h(μg·h/mL)6.637 ±2.104;实验室制备的丙泊酚脂肪乳注射液:t1/2β(h)0.451 ± 0.209,t1/2kel(h)0.258 ± 0.117,AUC0→12h(μg·h/mL)8.909±0.906。结果表明实验室制备所得的丙泊酚脂肪乳注射液与市售丙泊酚注射液在兔体内的药动学过程无显著性差异。