沃替西汀(vortioxetine)化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪,其双芳香基硫醚基胺类的结构,是抑郁药中的化学新结构类别。沃替西汀是血清素1A的局部激动剂,和5-HT转运蛋白有很高的亲和力,使其与该转运蛋白结合后抑制人体对5-HT的再摄取,从而起到抗重度抑郁症的疗效。经临床证实,沃替西汀在治疗抑郁症方面效果显著,且服用该药的患者在治愈后,复发的可能性也降低,因此有很好的研究应用前景。沃替西汀本身的水溶性差(专利上0.1 mg/m L)。因此,临床上采用沃替西汀氢溴酸盐进行制剂开发。通过成盐作用来提高药物的溶解度,改善药物理化性质具有重要的临床意义。本论文的选题目的即针对沃替西汀水溶性低的问题,将其改造成盐,然后从中筛选出水溶性好,成药性高的沃替西汀盐。本文主要包括以下几方面研究内容:(1)根据沃替西汀自身显碱性的特性,再结合△pKa规则,主要选取各种酸和沃替西汀反应制备盐。选择的酸分为两大类:有机酸和无机酸。采用研磨法制备沃替西汀和有机酸成盐、溶液反应结晶法制备沃替西汀和无机酸成盐。制备得到的大部分盐的单晶培养是采用缓慢挥发法。本文中成功地制备了9种沃替西汀新盐,并且培养出各个单晶。通过SXRD测定证实了客分子上的H质子转移到沃替西汀的N1上,说明沃替西汀和客分子反应成盐,而非共晶。(2)通过PXRD、IR、~1H-NMR、TG-DSC等表征方法对这些沃替西汀盐进行了结构表征和热分析。实验制备得到的沃替西汀盐的PXRD图谱特征衍射峰与通过单晶解析后模拟出的PXRD图谱峰位置及峰强度基本一致,鉴定了制备得到的样品即为所要物质。从红外图谱中可以看出,成盐之后沃替西汀的哌嗪环上的N-H的伸缩振动峰确实发生变化,证实了质子转移带来的影响。通过TG-DSC分析表征的结果可知,其中8种沃替西汀新盐都是不含任何溶剂的晶型,这与单晶衍射结果一致,而沃替西汀盐酸盐水合物在前期失重了5.31%,经计算约为失去一个水重量(5.16%),证实了该晶体为沃替西汀盐酸盐一水合物,与单晶衍射结果一致。(3)有机酸选取了苯环上取代基不同或位置不同的苯甲酸系列和苯乙酸系列。通过SXRD测定各个盐的晶体结构,并对结构分析可知,客分子的取代基变化或位置变化对API(活性药物成分)成盐后的氢键作用会有明显的不同影响。以沃替西汀对甲基苯甲酸盐、沃替西汀对硝基苯甲酸盐、沃替西汀对氨基苯甲酸盐、沃替西汀对羟基苯甲酸盐为例,它们都具有环状的[2+2]四个组成结构单元这样的基本氢键连接模式,然而由于取代基的不同,影响了晶体空间上的结构扩展形式。-NH2这类可以形成强氢键的取代基使得晶体结构在环状单元的基础上向外延伸形成二维结构。以沃替西汀对硝基苯甲酸和沃替西汀对硝基苯乙酸为例,从苯甲酸变成苯乙酸带来的影响是彻底改变了基本成键方式,使得晶体结构从[2+2]四个组成结构单元变成了螺旋结构。(4)实际工作中多以药物在实际环境条件下的平衡溶解度来表示溶解度。测定平衡溶解度的常用方法是配制药物饱和溶液,置恒温条件下振荡至平衡,经滤膜过滤,取滤液分析,测定药物在溶液中的实际浓度。本文测定了各个沃替西汀新盐在25°C下的恒温水浴中搅拌24 h后的溶解度。测试结果表明沃替西汀成盐之后,水溶性得到改善,其中提高显著的是沃替西汀盐酸盐、沃替西汀盐酸盐水合物、沃替西汀半盐酸盐和沃替西汀对氨基苯甲酸盐。