众所周知，现代免疫学主要的杰出贡献是揭示了传统免疫学中一系列令人迷惑的现象：（1）T细胞通过其TCR分子识别由MHC分子递呈的抗原肽，而从MHC分子的抗原肽结合槽中洗脱下来的分子，90％以上为自身抗原肽，包括各种类型的自身MHC分子，提示了T细胞识别自身成分具有的普遍性；（2）免疫应答调控基因的结构变异可诱发自身免疫病；（3）尽管肿瘤患者免疫功能低下，但可检测到较正常人高得多的自身抗体，并有自身抗原编码基因的大量激活；（4）几乎所有引起自身免疫病的病理性淋巴细胞克隆都可以在健康人的淋巴细胞库（repertoire）中找到，频率为1/107左右。现代免疫学的另一杰出贡献是预示了用免疫调节和免疫干预的研究成果解释了自身免疫病的发病机制和临床应用的可行性。机体免疫系统藉助正负反馈调节维持自身稳定，当稳定遭至破坏即引起的两个极端性病理效应：出现肿瘤/持续感染（应答不足）和自身免疫病（应答亢进）。就后者而言，可能更多地涉及负反馈机理的失调。而负反馈失调如何造成自身反应性淋巴细胞克隆的病理性扩增，是一个重要的科学问题。 多发性硬化症（MS）、类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）作为自身免疫病“三大顽症”，由于所具有的危害性和可能相似的免疫学发病机理已被列为我国关注的重大疾病。多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）严重累及患者的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）。该病始发于20-40岁的青壮年，在美国每年至少有350万人患发MS，在我国，MS正以每年50万人数的发病率递增。该病会造成感觉缺陷如运动、自律和神经认知功能的障碍而导致劳动力丧失，虽然MS通常不会明显缩短患者的寿命，但该病对于社会经济所造成负担，其影响仅次于对患者身体的伤害。作为一个复杂性状的疾病，MS被认为是由环境因素和人类易感基因的相互作用而导致机体的免疫失衡。但其确切的发病机理仍“众说纷纭”。 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）同属一种病因未明的以侵犯四肢关节为主的常见自身免疫病。在我国乃至亚洲，RA的发病率高达0.4％-1％，且具有高达15％的致残率。目前正以每年400万新增病例递增。同其它自身免疫病一样，长期以来仍限于用激素或非甾体类药物姑息治疗。 虽然MS和RA的发病机理仍未完全明了，然而其免疫学介导的发病机制研究早已提示：患者的遗传背景、内分泌因素、环境差异、细胞凋亡、尤以病毒感染与MS/RA发病可能密切相关，再者自身反应性T细胞以及其分泌的炎症因子均是MS和RA患者发病的高危因素。 近年来本论文作者所在的上海市免疫学研究所与瑞金医院神经内科、新华医院神经内科开展了MS的合作研究，特别是与上海市长宁区光华中西医结合医院合作，在国家自然科学基金、863项目、上海市科委重大和重点项目基金的资助下，率先建立了RA基础和临床合作研究梯队及技术平台，完善了一定规模的MS/RA样本库，并从免疫遗传学、细胞学、血清学和分子生物学多方面入手研究并取得了多项成果，相应论文发表在2006年Genes and Immunity和2007年Arthritis & Rheumatism等杂志上。 然而，我们发现在前期经T细胞疫苗干预治疗的RA患者中仍有部分RA患者其ACR仅为20，且自身反应性T细胞克隆并未随着TCV疗程而消失；因此揭示和阐明MS和RA真正的发病机制的本质变得尤为重要。 人们推测HHV-6/EBV可能是导致MS和RA发病的“罪魁祸首”，其中可能的致病机理是基于病毒的“分子模拟”。已经发现HHV-6和MBP，EBV gp110与HLA DRw4具有同源序列。当病毒与MS的自身抗原MBP享有的共同肽段或抗原表位，EBV gp110与HLA-DRw4的MS/RA患者体内被诱导和激活的T/B细胞经胸腺阳性选择随即进入外周末梢，可能就在感染期通过某种机制穿过血脑屏障或穿行至关节腔，这些T细胞（被称为自身反应性T细胞）在识别具有“交叉反应”的病毒肽段的同时也将表达于自身神经髓鞘的MBP和具有HLA-DRw4表位的组织细胞视为“靶抗原”攻击之，造成脑组织损伤和关节滑膜组织的损伤以至MS和RA的发生。然而尽管有很多证据说明病毒的“分子模拟”是一个较为合理的假说，可以用其来解释MS和RA与HHV-6/EBV感染之间的关系，但作为MS和RA的真正发病机制还需要提供更多的免疫病理学实验依据。 因此本论文第一部分提出的科学问题是：阐明HHV-6病毒感染与多发性硬化症发病的关联性。 本论文的第二部分所要阐述的科学问题除了继续阐明RA的免疫学发病机理并且首次尝试应用具有抗病毒和免疫调节双重功能的IFN-β，在观察其使用的安全性和可行性的同时，分析其具有的免疫调节功能。旨在为阐明MS特别是RA的发病机制，为临床找到既有抗病毒作用又同时具有免疫调节和免疫重建的新疗法提供前期工作和数据。