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癌症是威胁人类健康的首要疾病,其中肺癌的发生率和死亡率均雄居癌症榜首,非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80-85%。以络氨酸激酶抑制剂为主的小分子靶向治疗,不仅服药方便,且为NSCLC的治疗开辟了蹊径。药物再定位是对已上市药物进行新适应症或作用靶点的研究,具有研发周期短、成本低,提高疗效等优势。乙磺酸尼达尼布（NDNB）是一种口服三联血管激酶抑制剂,用于治疗特发性肺纤维化和NSCLC。该药售价昂贵,溶解度随p H升高而显著降低,且为P糖蛋白（P-gp）和CYP3A4底物,口服生物利用度仅4-5%。伊曲康唑（ITZ）为强效P-gp和CYP3A4抑制剂,且对NSCLC等呈现良好的抗癌疗效。基于此,本论文拟探究采用共载包合技术制备NDNB与ITZ共载包合物,并进行药剂学、吸收机理、药效学和安全性的评价,以期提高NDNB生物利用度,降低给药剂量及剂量依赖型副作用。以羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）为主分子,采用溶解-p H调节法分别制备NDNB、ITZ及NDNB/ITZ超分子共载包合口服制剂。结果表明,以药载比1:20（摩尔比）投料、25°C搅拌0.5 h、调节p H 6.8,可获得包合率达96%的NDNB/HP-β-CD包合物,并制备了ITZ包合物及ITZ-NDNB共载包合物。相溶解度研究发现NDNB包合物为AL型。XRD结果显示,单一和共载包合制剂中NDNB及ITZ均未见药物特征衍射峰,药物可能以分子或无定形态存在。FT-IR显示NDNB及ITZ与HP-β-CD存在氢键相互作用。包合物的胃肠道稀释稳定性是实现促进吸收,提高口服生物利用度的前提。分别采用物理、生理稀释法研究了药载比、离子种类、离子强度及稀释倍数对NDNB单一和共载包合物重结晶的影响。物理稀释法结果显示,相同离子强度时,NDNB包合物中重结晶顺序为HCO3->H2PO4->Cl-,HCO3-最易诱导NDNB重结晶;离子强度越高,HP-β-CD摩尔比越低,NDNB越易重结晶;ITZ包合物中ITZ重结晶受HP-β-CD浓度影响,离子浓度、种类无影响。共载包合物重结晶特性与单一包合物一致。模拟胃肠生理稀释法结果显示,共载包合物在模拟胃肠道p H环境和转运时间下,未见NDNB重结晶;但ITZ于模拟空肠段析出,预示ITZ在肠道中先于NDNB释放。单向在体肠灌流常用于研究给药系统的肠道渗透性和体内转运途径。由于共载包合物中ITZ较差的稀释稳定性,本章探究了NDNB包合物单独灌流及ITZ与其序贯灌流后NDNB渗透性的变化。结果表明,NDNB包合物渗透速率常数（Ka）及表观渗透率(Papp)均显著高于NDNB水溶液（p<0.05）。序贯灌流显著提高了NDNB在肠道各段的Ka及Papp,联合ITZ用药,显著提高了NDNB的肠道渗透性。10-30μg/m L NDNB包合物灌流后,渗透性无显著性差异,60μg/m L时渗透性显著提高,表明NDNB包合物以被动扩散方式被吸收,且与P-gp有关。通过药动学研究了共载包合技术对NDNB的口服生物利用度的影响,由于NDNB包合物溶液灌胃给药后血药浓度接近定量限,而误差较大,为此制备了包合凝胶剂增加肠道驻留时间。与NDNB市售软胶囊相比,NDNB包合凝胶剂将NDNB绝对生物利用度从4.7%提高至12.2%。ITZ与NDNB包合物凝胶序贯灌胃给药,NDNB生物利用度提高至28-32%,但共载包合凝胶剂中NDNB生物利用度可达65%。共载包合凝胶剂通过提高NDNB和ITZ的溶解度、延长肠道驻留时间,及ITZ抑制P-gp对NDNB的外排作用,可显著提高NDNB口服生物利用度。进一步研究共载包合凝胶剂的安全性和联合抗癌疗效,皮下注射构建Lewis肺癌荷瘤小鼠模型,每日一次灌胃给予单一ITZ包合凝胶剂、NDNB包合凝胶剂、序贯给予ITZ及NDNB包合凝胶剂、共载包合凝胶剂。与生理盐水组相比,给药10d后,四种治疗方案的抑瘤率依次为7.69%、21.00%、24.15%及36.98%;共载包合凝胶剂极显著（p<0.01）、NDNB包合凝胶剂及序贯给药显著（p<0.05）抑制了肿瘤生长;ITZ包合凝胶剂和HP-β-CD均无显著性抑瘤作用。由金氏公式可知,序贯给药组（Q=0.89）抗癌疗效仅为两种药物单纯加和;而共载包合凝胶剂组（Q=1.36）可发挥协同抗癌疗效。安全性实验表明,ITZ包合凝胶剂组、序贯给药组、共载包合凝胶剂组肾小体数量减少,肺泡组织周围细胞增加,胶原沉积增加,其余脏器及胃肠道无炎症反应,细胞形态正常,具有较好的安全性。