研究背景:动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)严重危害人类健康,其所导致的心脑血管疾病给人们带来了身体上和精神上的痛苦,也给社会带来了沉重的经济负担,研究AS发生发展的分子机制是治疗AS的前提和关键。在AS发生发展的诸多分子机制中,过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferators activated receptors, PPARγ)作为一类配体激活的核受体,其作用得到了充分的证实。PPARγ能够影响血脂平衡,改变能量代谢,调节炎症反应,并且在泡沫细胞形成以及血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)增殖和胶原分泌中发挥作用,但是具体作用机制并不清楚。而TGFβ/smad是另一个在AS发生发展中发挥重要作用的信号通路,它通过smad途径促进VSMC的增殖和胶原分泌。c-Ski作为该信号通路的阻遏子能阻断该途径的信号传导,其机理是与smad3的MH2结构域结合从而阻止转录复合物形成以及募集辅阻遏子。这些研究背景提示c-Ski作为TGFβ/smad通路阻遏子可能在AS的发生发展中发挥重要作用,但是关于c-Ski在AS中的具体作用以及是否与PPARγ之间存在相互调节的联系尚无报道。弄清该问题,可以阐明二者在AS中的相互作用以及机制,为治疗AS提供新的思路和策略。研究目的:明确AS中PPARγ与c-Ski的相互联系和对AS的影响。研究方法:通过高脂饮食制作大鼠AS模型,检测AS斑块中c-Ski的mRNA及蛋白的表达变化;在体外培养的大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)中转染重组c-Ski质粒,并观察其对VSMC增殖及胶原分泌的影响;采用real-time PCR和Western blot检测PPARγ激动剂和拮抗剂对c-Ski表达的调节,进而利用在线程序NUBIScan及荧光素酶报告基因检测明确PPARγ对c-Ski的调控机理。研究结果:(1) AS大鼠动脉斑块中c-Ski mRNA和蛋白表达显著降低。(2)重组c-Ski质粒转染VSMC后显著抑制大鼠VSMC增殖及胶原分泌。(3) PPARγ激动剂罗格列酮可明显上调大鼠VSMC中c-Ski表达,且这种上调可以被PPARγ拮抗剂GW9662所阻断。(4)生物信息学分析表明c-Ski启动子区有可能的PPARγ结合位点,而罗格列酮也能显著上调转染了c-Ski启动子的报告基因表达。结论:c-Ski具有一定抗AS作用,其可能是PPARγ的又一靶基因,激活PPARγ可上调c-Ski而发挥抗AS作用。