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卡马西平是临床广泛使用的抗癫痫药物,作为治疗单纯性局限性发作和全身强直-阵挛发作的首选药物。在临床应用过程中发现,卡马西平的血药浓度和疗效存在着很大的个体差异。本文对收集到的162例癫痫患儿的血药浓度监测结果进行了分析,并探讨了与卡马西平药代动力学、药效动力学相关的基因多态性对其血药浓度和疗效的影响。
第一部分:162例癫痫患儿卡马西平血药浓度监测结果分析
目的
分析癫痫患儿血药浓度及标准化血药浓度在不同年龄组的分布情况,并探讨其对疗效的影响。
方法
选取162例无合并用药、无肝肾功能损害的卡马西平癫痫患儿,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定卡马西平血药浓度。所有患儿按疗效分为有效组和无效组。应用SPSS17.0软件进行数据分析。
结果
按不同年龄代谢水平差异对年龄进行分组,在1~4岁,5~8岁,9~12岁,13~18岁组卡马西平血药浓度达到治疗窗(4~12μg/mL)的百分率分别为66.67%,73.33%,92.65%和93.10%。随年龄增长,达到治疗窗的百分率升高。标准化血药浓度经自然对数转化后服从正态分布,各年龄组标准化血药浓度lnCDR值分别为-1.40±0.70kg·day/mL,-0.56±0.51kg·day/mL,-0.43±0.40kg·day/mL,-0.30±0.39kg·day/mL,组间差异有统计学意义(P<0.05)。亦随年龄增长而增加。
治疗有效组lnCDR值为.0.43±0.47kg·day/mL,无效组为-0.71±0.54kg·day/mL,经t检验两组均值差异有统计学意义,P=0.00。根据lnCDR值分布特点,将其分为七个区间:-2.5~-2,~-1.5,~-1,~-0.5,~0,~0.5,~1kg·day/mL,经比较-0.5~0.5kg·day/mL区间,有效组例数较多,且与无效组差异显著,P=0.01。
有效组中InCDR值在1~4岁为-1.40±0.70kg·day/mL,5~8岁为-0.56±0.51kg·day/mL,9~12岁为-0.43±0.40kg·day/mL,13~18岁为-0.30±0.39kg·day/mL,组间差异有显著性P=0.00。1~4岁年龄组与其他各年龄组lnCDR值比较,差异均有显著性(P<0.05)。
建立lnCDR值与癫痫患儿一般资料及血药浓度监测结果的多元线性回归方程,以评价影响因素对lnCDR值的综合影响。得到Y=-1.641+0.147X1+0.021X2+0.013X3-0.002X4(Y:lnCDR,X1:血药浓度,X2:体重,X3:年龄,X4:剂量)R=0.942,P=0.00,认为lnCDR与各影响因素间有直线关系。
结论
不同年龄组、不同疗效组间标准化血药浓度lnCDR值均呈显著性差异,在治疗有效组中1~4岁组患儿lnCDR值显著低于其他年龄组,可能与低龄儿童药物清除率较高相关,建议在临床用药中给予关注。lnCDR值与癫痫患儿一般资料及血药浓度监测结果建立的多元线性回归方程,可为临床医生个体化给药提供理论依据。
第二部分:ABCB1、EPHX1基因多态性对卡马西平血药浓度、疗效的影响
目的
探讨ABCB1、EPHX1基因多态性对卡马西平癫痫患儿血药浓度和疗效的影响,为临床个体化给药提供依据。
方法
采用经典酚-氯仿法提取外周血DNA,分别以聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法和直接测序法对ABCB1(C1236T、G2677T/A、C3435T)和EPHX1(A416G、T337C)进行基因分型,考察基因多态性在癫痫患儿中的分布特点,并探索其与血药浓度和疗效的相关性。
结果
在所选择的162例患者中,ABCB11236T等位基因频率为68.83%;ABCB12677T和2677A等位基因频率分别为31.17%和8.95%;ABCB13435T等位基因频率为38.58%;EPHX1416G等位基因频率为11.73%;EPHX1337C等位基因频率为45.06%。上述SNPs位点基因型分布经χ2检验均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。ABCB1基因C1236T多态性位点在不同疗效组间分布有统计学差异。治疗有效组1236CC型5例,CT型49例,TT型61例;无效组CC型10例,CT型22例,TT型15例,P=0.01。卡马西平剂量、血药浓度和标准化血药浓度lnCDR值与检测的SNPs位点基因多态性均无统计学相关性。
结论
ABCB1基因C1236T、G2677T/A、C3435T位点和EPHX1基因A416G、T337C位点各基因型中,未发现与卡马西平剂量、血药浓度和标准化血药浓度具有统计学关联的位点。不同疗效组,ABCB1基因C1236T多态性分布存在显著性差异,有效组1236TT基因型频率显著高于无效组,该遗传突变可能是影响卡马西平疗效的一个因素。此结果尚需更大样本量来验证。