第一部分:持续小剂量右美托咪定复合吗啡静脉自控镇痛在阿片耐受伴口服困难癌痛患者的应用研究研究目的:探讨持续小剂量右美托咪定复合吗啡静脉自控镇痛用于阿片耐受伴进食困难的癌痛患者的治疗效果及不良反应。研究方法:选取在2015年1月至2017年6月期间入我院疼痛科的中重度癌痛伴口服困难患者,筛选入组60例。伦理委员会审查同意。患者随机分为两组,每组30人。M组:吗啡注射液200mg,用生理盐水稀释至200ml,加入自控镇痛泵。DM组:吗啡注射液200mg+右美托咪定600μg,用生理盐水稀释至200ml,加入自控镇痛泵。方法:两组病人均在原来所用阿片类止痛药的基础上,加用静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)进行疼痛滴定。应用电子镇痛泵,采取“背景输注+病人自控”模式进行输注,锁定时间15-20分钟。疼痛评估使用数字评分法(numerical rating scale,NRS)。两组病人均采取从小剂量开始滴定控制疼痛,常规选择背景输注0.5-1ml/h+病人自控0.5-1ml/h。自控有效间隔时间15min。每两小时对患者疼痛控制情况进行评价,若在过去的时间内疼痛控制欠佳或者有较多的无效按压次数,则表明自控镇痛剂量不够,可逐步增加背景输注剂量以及单次自控按压剂量,直至患者疼痛得到满意控制。在进行自控镇痛后的第24小时以及第72小时进行疼痛综合评定。如果患者在过去的72h内疼痛得到控制(即患者疼痛评分小于3分,爆发痛每日小于3次,且可通过自控镇痛迅速缓解),则认为患者疼痛控制成功,维持此剂量继续应用静脉PCA进行疼痛控制。若患者72小时内未达到镇痛目标,或者不良反应(恶心、呕吐、便秘或嗜睡谵妄等)无法耐受,则考虑患者对阿片类止痛药物反应欠佳,则按照病人具体情况加用微创镇痛方式(如脊神经或交感神经毁损、神经阻滞以及蛛网膜下腔药物输注等)进行疼痛控制。所有患者均给予营养支持治疗,同时对症处理。疗效评价:记录2组患者吗啡及右美托咪定剂量使用情况,以及入院前、治疗后1天、3天及治疗后1月疼痛缓解程度(NRS评分)及病人满意度,比较2组疗效。不良反应评价:监测记录静脉镇痛前、3日以及1月时所有患者便秘、恶心、呕吐、排尿困难、幻觉、皮肤瘙痒、嗜睡、呼吸抑制、肌阵挛、低血压、高血压和心动过缓等不良反应发生情况,比较2组发生率。生活质量评定:数字评分法评估治疗前及治疗后1天,3天及1月选取患者食欲、睡眠、精神、疲乏状态、日常生活,比较两组评分差异。统计分析采用SPSS19.0统计软件,计量资料采用(?)±s表示。采用重复测量方差分析镇痛前后疼痛评分、满意度以及生活质量评分是否存在统计学差异。应用pearson卡方检验或Fisher确切概率法比较两组患者的不良反应发生率是否存在统计学差异。P<0.05认为差异有统计学意义。结果:1镇痛效果比较入选的60例患者中,55例在进行自控镇痛后3天达到理想镇痛效果,其中有51例患者在自控镇痛1天内即达到理想镇痛目标,3天内疼痛控制有效率为91.7%。5例未达到镇痛效果者,经加用微创镇痛方式(腹腔神经丛毁损3例,蛛网膜下腔药物输注2例)后疼痛得到满意控制。治疗后1月,有3例患者因病情进展死亡(M组2例,DM组1例)。有1例因病情进展出现肠梗阻(DM组),剩余56例患者有51例应用自控镇痛后效果满意,5例加用微创方式者疼痛也得到满意控制。组内比较:与行自控镇痛前相比,两组患者治疗后3日及1月时疼痛评分均明显降低,生活质量以及病人满意度均明显提高,但吗啡有效剂量也明显增高,差异具有统计学意义,P<0.01。与自控镇痛后3日相比,两组治疗后1月虽然吗啡消耗剂量均进一步增加,但疼痛评分仍较治疗后3日有所升高,差异具有统计学意义,P<0.05。组间比较:两组病人在自控镇痛前、自控镇痛后3日以及自控镇痛后1月疼痛评分、生活质量以及病人满意度差异无统计学意义,P>0.05。治疗前两组病人吗啡有效剂量差异无统计学意义,但行自控镇痛后3日和治疗后1月,其有效剂量分别为(178±47)VS(141±36)mg和(235±54)VS(187±41)mg,DM组吗啡有效剂量较M组明显减少,差异具有统计学意义,P<0.01。2不良反应发生率比较组内比较:在M组,行PCA治疗后3日嗜睡例数以及治疗后1月便秘例数较PCA治疗前增加明显,差异具有统计学意义,P<0.05;在DM组,PCA治疗后3日及1月嗜睡例数较治疗前明显增加,差异具有统计学意义,P<0.05。与PCA治疗前相比,其他时间点各种不良反应如恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒以及幻觉、肌阵挛等并发症发生率与术前相比较,虽然例数较术前有所增加,但差异差异无统计学意义,P>0.05。组间比较:在同一时间点,M组和DM组在不良反应如便秘、恶心、呕吐、排尿困难、嗜睡、幻觉以及肌阵挛等并发症方面差异无统计学意义(P>0.05),但M组PCA治疗后嗜睡患者例数相对较DM组少,便秘、恶心、幻觉及肌阵挛患者相对较DM组多。两组病人均未发生痛觉过敏、呼吸抑制以及明显的血压变化。结论:1静脉自控镇痛不但可以有效地缓解阿片耐受伴口服困难癌痛患者的持续性疼痛,还能够很好地对患者爆发痛进行良好控制,显著提高了患者的生存质量,使患者食欲、睡眠、精神状态以及日常生活状态均得到明显改善。2长期持续小剂量右美托咪定联合吗啡静脉自控镇痛应用于阿片耐受性癌痛患者,可以降低吗啡的应用剂量,在不增加相关不良反应的同时,降低患者幻觉以及肌阵挛等不良反应发生。第二部分:持续小剂量鞘内注射右美托咪定对阿片耐受癌痛患者鞘内镇痛的影响研究目的:探讨持续小剂量鞘内注射右美托咪定对阿片耐受癌痛患者鞘内镇痛的影响,评估长时间鞘内应用右旋美托咪定的效果,为阿片耐受患者的疼痛治疗寻找更好的治疗方案。研究方法:选取2014年1月~2016年6月在本院择期行鞘内镇痛的顽固性癌痛患者,筛选入组60人,研究方案经我院医学伦理委员会审核同意后实施。术前常规开放液体通路,采用法国SOPHYSA公司生产的鞘内镇痛系统。患者随机分为两组,每组30人。M组吗啡100mg/100ml,DM组右美托咪定300ug+吗啡100mg/100ml镇痛。起始鞘内镇痛剂量为单次注射0.5ml,间隔时间30min。若每日剂量大于2.5ml,则调整参数为持续输注剂量0.1ml/h+单次注射0.5ml,间隔时间30min不变,以此类推。原椎管外应用阿片类药物从50%应用量开始,逐步减少,直至停止应用。记录鞘内镇痛前、鞘内镇痛手术后7日以及1月时口服吗啡剂量(非口服按剂量关系转换为口服剂量计算)、鞘内吗啡及右美托咪定剂量、疼痛评分、生活质量评分及病人满意度,比较两组之间、各组内治疗前后的疗效。监测并记录患者鞘内镇痛前、7日后以及1月时患者不良事件类型及发生情况,比较两组之间、各组内治疗前后的不良反应发生率。采用SPSS19.0统计软件进行统计分析,所有计量资料均以均数±标准差((?)±s)来表示。采用重复测量方差分析鞘内镇痛前后疼痛评分、满意度以及生活质量评分是否存在统计学差异。应用pearson卡方检验或Fisher确切概率法比较两组患者的不良反应发生率是否存在统计学差异。以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1镇痛效果比较组间比较:两组病人在手术前、手术后7日以及术后1月疼痛评分、生活质量以及病人满意度差异无统计学意义(P>0.05)。术前两组病人吗啡有效剂量差异无统计学意义,但术后7日和术后1月DM组吗啡有效剂量较M组明显降低(P<0.01)。组内比较:与术前相比,两组患者术后7日及1月时疼痛评分均明显降低,生活质量以及病人满意度均明显提高,吗啡有效剂量较术前减少明显(P<0.01)。2不良反应发生率比较组内比较:患者术前不良反应发生率最常见的为便秘(73%),然后依次为恶心(47%)、呕吐(33%)、嗜睡(20%)、排尿困难(13%)和幻觉(10%)。两组患者在术后7天以及术后1月便秘、恶心以及呕吐发生率均较术前明显降低(P<0.05);幻觉和嗜睡术前与术后比较差异无统计学意义(P>0.05),但发生例数较术前减少,M组嗜睡例数在术后更少。排尿困难发生率未见明显减少(P>0.05);皮肤瘙痒虽较术前例数增加,但差异无统计学意义(P>0.05);术前M组患者有1例有轻度肌阵挛,DM组无肌阵挛病人。术后M组和DM组均有患者出现肌阵挛,症状均较重。组间比较:在同一时间点,M组和DM组在不良反应如便秘、恶心、呕吐、排尿困难、嗜睡、幻觉以及肌阵挛等并发症方面差异无统计学意义(P>0.05),但M组嗜睡患者较DM组少,便秘及肌阵挛患者较DM组多。两组病人均未发生痛觉过敏、呼吸抑制以及明显的血压变化。结论:1对阿片耐受且镇痛效果不佳或不良反应无法耐受的癌痛患者,鞘内镇痛可以有效控制疼痛,降低不良反应;2持续小剂量鞘内注射右美托咪定可以降低鞘内吗啡的用量,从而降低鞘内吗啡用量过大导致的严重不良反应第三部分:阿片药物相关基因多态性对大剂量阿片耐受癌痛患者的影响研究目的:探讨阿片药物相关基因多态性与癌痛患者大剂量阿片耐受的关系。研究方法:选取2016年6月至2017年6月于我院住院且应用大剂量阿片药物进行疼痛控制的癌痛患者20例(大剂量阿片耐受组,A组)作为试验组,同期选择在我院住院化疗且不伴有疼痛的IV期肿瘤患者30例作为对照组(B组),抽取两组患者外周血进行DNA提取并对最有可能影响癌痛患者大剂量阿片耐受的九个相关基因(OPRM1、ABCB1、UGT2B7、CYP3A4、CYP2D6、OPRD1、COMT、DRD2以及P2RY12)上的15个单核苷酸多态性(SNP)(rs1799971、rs754891060、rs200637194、rs1045642、rs7438135、rs7439366、rs2242480、rs1080985、rs529520、rs581111、rs2234918、rs4680、rs6276、rs3732765和rs9859538)进行基因多态性检测。采用SPSS19.0以及EXCEl进行统计学分析,计量资料以均数±标准差((?)±s)表示。采用两独立样本的t检验、pearson卡方检验、Fisher确切概率法比较两组患者的人口学特征(如年龄、性别、原发肿瘤部位)的分布是否存在统计学差异。采用卡方检验或者Fisher确切概率法评价癌症疼痛组与对照组中基因型频率分布是否存在统计学差异。采用单因素非条件logistics回归分析评价各SNP的不同基因型与癌症患者发生疼痛风险关联程度(OR及95%CI)。以P<0.05为有统计学意义。结果:1 UGT2B7基因的rs7438135位点的不同基因型分布在大剂量阿片耐受组与对照组人群中存在统计学差异(P=0.004)。2 P2RY12基因的rs3732765位点的不同的基因型在大剂量阿片耐受组与对照组人群中的分布差异经过统计学检验处于显著性边缘(P=0.05)3相关SNP位点与癌症患者发生大剂量阿片耐受风险的关联分析表明,癌症患者中携带rs7438135位点GA基因型的个体发生大剂量阿片耐受的风险是携带AA基因型个体的6.19倍。结论:1 UGT2B7基因的rs7438135位点基因多态性可能与癌痛患者大剂量阿片耐受密切相关。携带rs7438135位点GA基因型的癌症患者,其发生大剂量阿片耐受的风险是携带AA基因型的癌症患者的6.19倍。2目前尚不能确定P2RY12基因的rs3732765位点基因多态性与大剂量阿片耐受之间的关系,需要进一步深入研究明确。3包含OPRM1、ABCB1、CYP3A4、CYP2D6、OPRD1、COMT、以及DRD2等基因的13个位点,其基因多态性可能与癌痛患者大剂量阿片耐受并不相关,需要我们进一步研究证实。