次声是频率为10^-4～20Hz的弹性机械纵波，在工业、交通、军事、及自然环境中广泛存在，是环境污染因素之一。无论是平时还是战时，次声都会对人体的健康产生严重危害。因此，对次声生物学效应机理的研究具有平、战两方面的意义。次声对生物体作用的基本原理是直接引起机体各部及脏器共振，从而产生一系列的生物学效应，在次声引起的各脏器结构与功能损伤中，最为首要的是中枢神经系统损伤。目前，次声对中枢神经系统损害作用的分子机理尚不清楚。 谷氨酸是中枢神经系统中含量最高的兴奋性神经递质，研究表明，脑损伤后可发生脑组织中谷氨酸水平增高，产生兴奋毒性作用，从而诱发神经元的多种病理损害。谷氨酸兴奋毒性由其受体介导，其受体包括离子型谷氨酸受体（iGluRs）及代谢型谷氨酸受体（mGluRs）两类，iGluRs可引起神经元胞内钙超载；在突触前和突触后的mGluRs既可介导兴奋性效应，也可介导抑制性效应，并参与其它离子型受体的调节。目前已克隆出8个mGluRs亚型，根据氨基酸序列同源性、第二信使偶联和激动剂等方面的差异可将它们分为三组：Ⅰ组mGluRs包括mGluR1和mGluR5，生理学特性为神经毒兴奋性增强效应；Ⅱ组mGluRs山mGluR2和mGluR3组成，介导神经保护效应；Ⅲ组mGluRs包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8，其生理活性与Ⅱ组mGluRs类似。 以往的研究表明，虽然某些iGluRs如NMDA-R的拮抗剂对脑损伤有一定的治疗效果，但由于可产生严重的精神副作用，限制了其临床应用前景。而随着对mGluRs在中枢神经系统损伤机制中作用的深入研究，其药理学特性不断被重视，对于mGluRs的拮抗剂或激动剂的研究已逐渐成为热点。我们以往的研究表明，Ⅰ组mGluRs竞争性拮抗剂MCPG对次声引起的中枢神 第四军医大学硕十学位论文 经系统损伤有一定的治疗作用。 本研究依靠次声压力仓系级，建立 SHZ，130dB次声脑损伤人鼠模型， 并采用寡聚核苦酸探针原位杂交、电于显微镜、组织病理学和药物干预等技 术和研究方法，探讨次声作用后大鼠皮质 1、11组mGluRs mRNA表达变化 规律以及＊组mGluRs激动剂DCG－r的干预作用，旨在从分于水平揭示 mGluRs参与次声脑损伤的机制，为次声脑损伤研究及其防护措施应用提供 一定的理论依据。 本课题成功建立了稳定、可靠的SHZ，130dB次声脑损伤大鼠模型c在 该模型中，次声作用 1次组大鼠的神经病学评分（NSS）和脑皮质损伤神经 元计数与对照组无显著性差异（尸＞0刀5），7；k和14次组大鼠的上述观察指 标则显著高于对照组（尸＜0刀1）。同时，组织病理学证实7次和14次组大鼠 脑皮质的显微和超微结构显示出典型的神经元损伤改变。对1、11组mGIuRs 的研究表明：SHz，130dB次声作用后，大鼠脑皮质内 1组 mGluRs mRNA表 达增高，其中以7次作用组增高最为显著（P＜0．01），14次组恢复土正常水 平(P＞0刀，；而＊组＜OuRs m RNRNA表达减少，其中1次组显著减少(P＜0刀］〕， 7、14次组恢复至接近正常水平（P＞0刀5）。干预研究结果发现：次声作用1 次DCG－l＼’干预组与次声作用1次中W r水对照组比较，损伤神经元的计数 无显著差异（尸功仍）。次声作用7、14次＊＊G．IV干预组与生理盐水对照组 比较，相应脑皮质的损伤神经元密度减少，脑组织水肿减轻，损伤神经元计 数显著少于相同次声作用次数的生理盐水对照组(尸＜0刀引。 研究结果提示：SHZ，130dB次声能够引起广泛的大鼠脑皮质神经元损 伤，脑组织结构和功能损伤出现在次声7次作用后，并具有一定的量效依赖 性；I、11组mGluRs的表达变化参与了次声脑损伤机制，次声作用后大鼠 脑皮质内具有损害作用的I组mGluRs表达增加，而具有保护作用的11组 mGluRs 表达减少。在其影响下，脑皮质神经元表现出损伤性改变；11组 mGluRs激动剂 DCG－IV能够通过活化 mGluRZ和 mGluR3而有效地干预次声 脑损伤，具有一定的神经元保护作用。