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背景:阿尔兹海默病（Alzheimer’Disease,AD）是一种老年人多见的、学习记忆功能进行性减退的神经系统性疾病,目前尚无有效的治疗方法。但大量的流行病学和临床研究发现:二型糖尿病（Type II Diabetes Mellitus,T2DM）是AD重要的危险因素之一,并且有很多共同的病理特征。近年来,用治疗T2DM的药物对AD动物实验的研究是新的研究方向。胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide 1,GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素分泌多肽（glucose dependent insulinotropic polypeptide,GIP）是一类可以改善T2DM的肠促胰岛素类药物,已被认证具有神经保护作用。本实验采用最新研究发现的GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂（Triagonist）,具有较长的生物半衰期,可同时激活GLP-1、GIP和Gcg（Glucagon,胰高血糖素）受体,在治疗T2DM的动物实验中效果显著。但关于Triagonist对AD是否具有改善作用和作用机制尚不清楚。因此我们提出Triagonist可能对AD小鼠具有神经保护作用的假说并用APP/PS1转基因小鼠验证。目的:1.观察Triagonist是否改善APP/PS1转基因小鼠空间学习记忆能力的损害、部分逆转认知能力下降。2.研究Triagonist是否能减少Aβ斑块的沉积,是否具有抗氧化应激和抗炎症作用。3.研究Triagonist是否增加突触数量、调节脑源性神经营养因子（BDNF）以及调节凋亡相关蛋白的表达,对抗神经元（Doublecortin）的丢失。方法:1.动物分组和给药:将6月龄的雄性C57BL/6J小鼠12只和APP/PS1转基因小鼠24只,随机分为三组:1)对照组:C57BL/6J小鼠+Saline;2)模型组:APP/PS1转基因小鼠+Saline;3)治疗组:APP/PS1转基因小鼠+Triagonist,每组12只。治疗组每天腹腔注射Triagonist 10nmol/kg,对照组和模型组每天腹腔注射等量的生理盐水（0.9%）,每天注射时间为上午8:00-9:00,持续给药两个月。2.行为学实验:持续注射两个月后进行Morris水迷宫实验,观测小鼠的行为学变化。3.取材:所有小鼠于行为学实验完毕后处死,每组6只取全脑固定后石蜡切片用于免疫组织化学染色,而剩余6只取新鲜全脑分离出海马用于Western Blot实验。4.采用免疫组织化学染色分别检测各组小鼠皮质和海马区的Aβ1-42、GFAP、IBA-1、4-HNE、8-OHdG及海马区Doublecortin（DCX）的表达情况。5.采用Western Blot实验分别检测各组小鼠海马中BAX、Bcl-2、BDNF、Synaptophysin（SYN）以及DCX的蛋白表达情况。结果:1.Morris水迷宫实验结果显示:APP/PS1模型组与对照组相比,小鼠在定位航行和空间探索实验中学习,记忆能力下降,而治疗组则明显好转。2.免疫组织化学检测结果显示:APP/PS1模型组小鼠皮质和海马区Aβ、GFAP、IBA-1、4-HNE、8-OHd G的阳性表达较对照组显著增多,与APP/PS1模型组相比,治疗组小鼠的皮质和海马区Aβ、GFAP、IBA-1、4-HNE、8-OHd G的表达明显减少。DCX在海马区的表达发现:APP/PS1模型组DCX的阳性表达较对照组的明显减少,而治疗组小鼠海马区DCX的阳性表达较APP/PS1模型组明显增多。3.Western blotting方法检查结果显示:APP/PS1模型组小鼠海马SYN、DCX和BDNF的表达量明显低于对照组,而BAX/Bcl-2比值较对照组显著增加;给予Triagonist治疗后,可下调BAX/Bcl-2比值,还可以增加SYN、DCX以及BDNF的蛋白表达。结论:1.Triagonist能够改善APP/PS1模型小鼠空间学习记忆能力的伤害,部分逆转认知能力下降。2.Triagonist能够减少皮层和海马的Aβ斑块的产生,能够抑制氧化应激反应和慢性炎症反应。3.Triagonist能够提高海马区突触素的表达,调节凋亡相关蛋白的表达,促进DCX和BDNF的表达,对抗神经元的丢失,发挥神经保护作用。