截短侧耳素衍生物的筛选、制备和生物活性研究

来源 :武汉工程大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ontheroad2005
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目前,特别是在发展中国家,由于各种发展因素,造成结核病的发病率一直是居高不下,对其控制也面临一系列挑战;世界卫生组织推荐的结核病治疗方案疗程太长,对耐药菌感染需20个月的持续治疗,对敏感菌需6个月的持续治疗;而现有抗结核一线化疗药物仍为四十多年前所开发,品种很少,选择性小;再加上广泛耐药结核病(XDR-TB)和多耐药结核病(MDR-TB)的盛行,对结核病控制十分不利。严峻的防治结核病形势迫切需要抗结核新药的出现,因此,开发研制具有新型抗菌机制和较好生物利用度且不易与传统抗生素产生交叉耐药的新化合物迫在眉睫。1957年,利培提公司从地中海锤霉菌培养液中分离而得到了利福霉素的混合物。利福霉素SV是通过利福霉素B转化而来的,它主要抗革兰氏阳性菌、结核分枝杆菌,是一种高效的抗菌素,但由于它的口服吸收性很差,同时抗革兰氏阴性菌作用不好,所以深入了半合成的研究。目前研发的很多利福霉素新衍生物,不仅抗菌谱广、半衰期长,而且抗菌作用强。WHO认为,新型的利福素类药物不仅治疗结核病的费用低,而且容易被病人接受。因此,对利福霉素衍生物的研究,自始至终,不论衍生物效果还是合成手段都正在不断发展,同时抗感染方面正朝着高效、长效、广谱、抗耐药等方向努力。沃尼妙林是一种三环二萜类抗生素,作用靶点为50S核糖体亚基,主要通过抑制肽基转移酶活性,导致细菌的蛋白质合成不能进行,具有独特的抗菌活性,且与临床上传统抗生素不易产生交叉耐药等特点,因此此类衍生物逐渐成为研究新型人用抗生素的主要着眼点[1]。该类抗生素属于兽用抗生素,已经被广泛使用,主要代表药物有泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin),特别是2007年4月首个截短侧耳素类衍生物人用抗生素瑞他莫林(Retapamulin)被美国食品药品监督局(FDA)批准成功上市,实现了该类化合物从兽用抗生素到人用抗生素的飞跃,掀起了新型人用妙林类抗生素研究开发的浪潮[2]。杂合药物是一种通过共价键把两种不同作用机制的药物连接起来,形成一种稳定的、可以有双重作用的的药物。最近十多年,研究人员开始对其开展大量的研究工作。杂合药物的研发非常复杂,科学家们经过不懈的努力,杂合药物的研发工作取得了显著的进展,全球有很多该类药物进入到临床试验阶段。本文以由Cumber公司开发且已经进入Ⅱ期临床试验阶段的杂合药物CBR-2092为先导化合物,通过利福霉素抗生素与妙林类抗生素杂合为新化合物,再通过计算机模拟筛选得到具有一定活性的利福霉素类妙林类化合物结构[3]。最终以价廉易得的利福霉素S-Na盐和截断侧耳素衍生物盐酸沃尼妙林为起始原料,设计出合成目标化合物的工艺路线,经过酸化、环合、水解、脱HCl、缩合和还原等步骤,得到利福霉素-沃尼妙林杂合抗生素。化合物结构经质谱(MS)、核磁共振(1H-NMR)、核磁共振(13C-NMR)、红外光谱(FT-IR)、紫外光谱(UV)等方法进行了确认,通过抗结核体外实验测试结果显示出良好杀菌活性。本工艺遵循工艺简单,原料易得,反应条件温和的原则设计,并对设计的工艺路线进行验证,期望能在探索的同时摸索出较优的条件来获得目标化合物。研究表明,在环合过程中体系中的含水量对反应的影响较大,因此酸化过程中用到的酸必须是浓硫酸或者冰乙酸;水解过程中反应体系中催化剂碱性的强弱对反应的转化率和产品纯度的影响很大,反应温度保持在60℃较适宜,该温度下转化率可达95%以上;最后的缩合和还原反应采用的一勺烩的方法来实现,整个过程用氮气保护,反应温度室温即可,溶剂的选择对反应的影响很大,还原过程中所用还原剂为选择性很强的醋酸硼氢化钠,反应温度室温即可。此工艺可得到目标化合物,经HPLC检测其纯度可达95%以上,为生产工艺流程和操作的进一步设计、优化提供了可靠的理论依据,具有一定的实用价值。
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