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肿瘤多药耐药现象是肿瘤临床治疗中的主要屏障,会造成肿瘤细胞对化疗药物产生交叉耐药。多药耐药现象的机制十分复杂,主要是药物外排泵蛋白和抗凋亡蛋白在肿瘤细胞内的过表达所导致的。小核酸类药物,如si RNA和mi RNA能够有效针对胞内某种蛋白的表达进行靶向沉默,故而成为逆转多药耐药的理想工具。以多药耐药现象的分子机制为指导,设计构建高效的小核酸递释体系成为一项极具潜力的探索性研究。基于上述考虑,本论文首先以双功能PEG作为交联剂,将苯硼酸靶向基团连接到树枝状高分子材料PAMAM表面,设计构建了一种对肿瘤细胞具有特异性靶向功能的小核酸药物载体PPP。该载体具有良好的si RNA结合和保护能力,能够抵抗RNA酶和血清对si RNA分子的降解并有效促进Bcl-2 si RNA的胞吞进而提升转染效率。通过对Bcl-2基因表达的高效沉默,该递释体系显著提升了Hep G2细胞对阿霉素的药物敏感度,抑制了多药耐药现象的发生,最终介导了细胞凋亡从而实现对肿瘤细胞增殖的有效抑制。随后,为了提高化疗药物的生物利用度,我们以PLGA为材料,使用碳酸氢铵作为造孔剂,针对给药困难的肺部肿瘤设计构建了可吸入式化疗药物与小核酸共载的多孔空心微球递释体系。该多孔空心PLGA微球展现了对阿霉素和mi R-519c良好的包载率和稳定的缓释作用。通过增殖抑制、细胞凋亡和周期阻滞等细胞生物学水平的检测,共载微球释放液对肺癌细胞A549具有显著的增殖抑制和杀伤效果,并展示了良好的药物与基因协同作用效果。胞内阿霉素浓度的检测显示,mi R-519c的引入能够有效抑制ABCG2对阿霉素的外排作用,提高胞内阿霉素的浓度,抑制多药耐药现象的产生。综上,以肿瘤多药耐药机制为指导的小核酸递释体系能够有效实现药物与基因的递送,通过抑制多药耐药现象的发生极大地提高了对肿瘤细胞的抑制和杀伤效果。以上研究,为构建针对肿瘤多药耐药的药物与基因递释体系提供了新的策略和方法,证明了药物与基因递释体系在肿瘤治疗领域的巨大潜力,为未来的临床应用奠定了良好的基础。