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第一部分成骨不全1型胶原和SERPINF1基因突变筛查及与表型关系之研究目的:明确我国汉族人群成骨不全（osteogenesis imperfecta,OI）患者中COL1A1与COL1A2基因的突变谱,分析其突变基因型与临床表型间的关系;同时,利用全外显子组测序技术对于未找到COL1A1和COL1A2基因突变的OI患者进行新致病基因的筛查。方法:收集来自78个不同家庭的先证者、131例家族成员病史、静脉血及250例健康对照人群静脉血。所有先证者进行COL1A1和COL1A2基因直接测序。对于可测量的OI患者,使用双能X线吸收仪测量腰椎1-4骨密度（bone mineral density,BMD）。1例VI型OI先证者用全基因组外显子测序,检测到SERPINF1基因一个新突变。用Sanger测序法检测另17例未测到COL1A1和COL1A2基因突变的OI患者SERPINF1基因是否突变,检测到SERPINF1基因另一个新突变。这两个SERPINF1基因突变的家系用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应（polymerase chain reaction,PCR）检测等位基因拷贝数。结果:在78例OI表型的先证者中,COL1A1突变44例（56%）,COL1A2突变16例（21%）;SERPINF1基因突变2例（2%）;16例未找到致病基因（21%）。新发现的COL1A1或COL1A2的突变31例。COL1A1基因的p.Gly257Arg、p.Gly767Ser、p.Gly821Ser位点及COL1A2的p.Gly337Ser位点可能是OI患者的热点突变。COL1A1或COL1A2突变的先证者中,有家族史者32例（53%）,散发者27例（45%）,22例（37%）de novo突变。5例家系成员虽与先证者同样突变基因型,但表型正常或基本正常。2个VI型OI先证者检测出SERPINF1 基因一个新的纯合错义突变c.1067T>A（V356E）和一个新的纯合缺失突变c.283+473643+104del（p.Ala96Gly215del）。这两个家系的父亲均显示与先证者同样的杂合突变,而两位母亲均没有突变。等位基因拷贝数检测显示第一个家系先证者及其母亲在SERPINF1基因上都存在缺失,而第二个家庭中,先证者及其母亲无缺失。结论:本研究60例有COL1A1或COL1A2突变的先证者,31例是新的突变位点。COL1A1突变位点p.Gly257Arg、p.Gly767Ser、p.Gly821Ser及COL1A2突变位点p.Gly337Ser可能是OI患者的热点突变。同一家系相同突变的家族成员接近正常表型,可能是由于种系嵌合、体细胞嵌合或外显不全导致,遗传咨询时要警惕。我们的研究提示SERPINF1基因新的错义突变c.1067T>A及大片段缺失c.283+473643+104del可以导致汉族患者VI型OI。本研究为深入了解OI患者COL1A1、COL1A2及SERPINF1的致病基因突变谱及临床表型提供重要数据,为将来临床诊断及遗传咨询奠定基础。第二部分绝经后妇女血清骨硬化素水平和SOST基因多态性与骨密度及骨转换指标的关系目的:本研究旨在评估绝经后妇女的血清骨硬化素水平及骨硬化素基因（sclerostin,SOST）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）与骨密度（bone mineral density,BMD）及骨转换指标的关系。方法:本研究先收集了703例年龄66.7±9.1岁健康汉族绝经后妇女,双能X线吸收仪检测腰椎及髋部BMD、同时检测血清骨硬化素水平和骨转换指标。骨转换指标包括血清甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone,PTH）、25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]、1型原胶原氨基末端前肽（procollagen type 1N-terminal propeptide,P1NP）和1型胶原羧基末端肽β交联片段（β-Cross Laps of type I collagen containing cross-linked C-telopeptide,β-CTX）。检测SOST基因的10个标签SNPs（rs1234612,rs1513670,rs1634330,rs1708635,rs2023794,rs7220711,rs74252774,rs851057,rs851058和rs865429）。为了获得足够的统计学力度,我们又招募了676例健康汉族绝经后妇女,有1379例绝经后妇女参与了检测SOST基因SNPs与BMD的关系。结果:血清骨硬化素与腰椎、股骨颈、全髋部BMD及血清25（OH）D呈正相关（所有P<0.01）,但与血清β-CTX呈负相关（P<0.01）。在校正了年龄、体重指数（body Mass Index,BMI）和血清25（OH）D以后,这种显著性仍存在（所有P<0.01）。然而,血清骨硬化素与年龄及血清P1NP无相关性。在703例绝经后妇女中,我们没有发现SOST的SNPs、单倍型与BMD、血清骨硬化素具相关性。SOST基因的5个SNPs与血清P1NP有相关性（rs1513670,rs851057,rs851058,rs1708635和rs1634330）。但当我们的研究对象扩增到1379例时,经校正年龄和BMI后,SOST基因的rs2023794、rs74252774及单倍型ACCATTCT与腰1-4 BMD具相关性（P值为0.010,0.007和0.007）,即便用Bonferroni多重显著性试验校正后,依然具有显著性。其中rs2023794的CC基因型与rs74252774基因型的TT基因型较其他基因型有更高的BMD。rs2023794与rs74252774对腰椎L1-4BMD表型变异的贡献率分别为0.6%与0.7%,然而,我们未发现SOST的10个SNPs、6个单倍型与髋部BMD具相关性。结论:我们的研究提示,在汉族健康绝经后妇女中,血清骨硬化素水平与腰椎、股骨颈、全髋BMD及血清25（OH）D呈正相关;与血清β-CTX呈负相关;SOST基因的5个SNPs与血清P1NP有相关性。SOST基因的rs2023794、rs74252774及单倍型ACCATTCT与校正后的腰椎BMD呈相关性。