【摘 要】
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研究背景及目的:卵巢位于盆腔深处,且卵巢癌发病隐匿,早期无明显症状,因此,卵巢癌（ovarian cancer,OC）早期诊断困难,70%以上上皮性卵巢癌诊断时已属晚期。卵巢癌的侵袭能力极强,随着卵巢癌的不断进展,卵巢癌可转移到盆腔及腹腔的部分脏器,容易出现盆腹腔内广泛转移灶,包括腹膜、腹腔内脏器表面、大网膜、横膈以及腹膜后淋巴结等。尽管约80%的患者对铂类化疗药物具有敏感性,但多数患者随着治疗的
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研究背景及目的:卵巢位于盆腔深处,且卵巢癌发病隐匿,早期无明显症状,因此,卵巢癌（ovarian cancer,OC）早期诊断困难,70%以上上皮性卵巢癌诊断时已属晚期。卵巢癌的侵袭能力极强,随着卵巢癌的不断进展,卵巢癌可转移到盆腔及腹腔的部分脏器,容易出现盆腹腔内广泛转移灶,包括腹膜、腹腔内脏器表面、大网膜、横膈以及腹膜后淋巴结等。尽管约80%的患者对铂类化疗药物具有敏感性,但多数患者随着治疗的增加而逐渐产生耐药,绝大多数患者均难以避免复发和转移。因此,深入研究卵巢癌的发生、侵袭、耐药和转移机制,研究新型抗卵巢癌药物,对卵巢癌的诊断和治疗具有重要意义,天然药物及其提取物的抗肿瘤功效已成为当前研究热点。导师团队前期实验已证实去氢骆驼蓬碱（Harmine）可抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移能力,且在实验中已经行MTT检测在去氢骆驼蓬碱在10μM,24小时作用时间下对SKOV3细胞具有显著抑制作用,但具体分子机制不详。研究表明,很多肿瘤发生、病情进展、不良预后以及与癌症相关的死亡率增加等,与Wnt/β-catenin信号的异常激活密切相关,有效抑制Wnt/β-catenin信号通路可能为治疗各种类型的癌症提供更多的选择。本研究拟从肿瘤经典信号通路Wnt/β-catenin信号通路着手,重点研究去氢骆驼蓬碱对卵巢癌凋亡、侵袭的影响并深入探讨其分子机制,期望本课题的开展能进一步阐述去氢骆驼蓬碱发挥抗肿瘤作用的具体机制,为卵巢癌的诊治和药物研发提供新的思路。方法:1.体外培养卵巢癌SKOV3细胞,分为去氢骆驼蓬碱组和对照组,去氢骆驼蓬碱组采用10μM去氢骆驼蓬碱干预24小时,对照组只加相同浓度的DMSO,不加去氢骆驼蓬碱（0μM）。2.共培养24小时后用FITC-AV/PI对细胞进行染色,采用流式细胞术分析去氢骆驼蓬碱对卵巢癌细胞凋亡的影响。3.采用Transwell小室侵袭实验研究去氢骆驼蓬碱对卵巢癌细胞侵袭的影响。4.采用Western blot以及qRT-PCR实验检测β-catenin、CyclinD1、c-myc蛋白及基因表达水平。Western blot检测去氢骆驼蓬碱对凋亡相关蛋白的影响。5.为了进一步验证去氢骆驼蓬碱是否作用于Wnt/β-catenin信号来抑制卵巢癌的侵袭以及激活Wnt/β-catenin信号通路是否可以逆转去氢骆驼蓬碱对卵巢癌细胞侵袭的作用。我们将细胞分为Control（未经药物处理,只加相同浓度的DMSO）组,Harmine组,Harmine+Li CL组。Control组的SKOV3细胞未行处理,Harmine组的SKOV3以10μM Harmine干预24,Harmine+Li CL组的SKOV3细胞以10μM Harmine和10m M的Wnt/β-catenin信号通路激活剂Li CL干预24小时。然后用Western blot检测β-catenin的蛋白表达。Transwell小室实验检测各组细胞侵袭功能。6.计量资料以x±s表示,应用Prism8软件进行分析,以p＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.去氢骆驼蓬碱组的卵巢癌细胞凋亡数量明显多于对照组,差异明显。提示去氢骆驼蓬碱能促进卵巢癌细胞的凋亡。2.去氢骆驼蓬碱组的卵巢癌细胞侵袭能力明显弱于对照组,差异明显。提示去氢骆驼蓬碱能抑制卵巢癌细胞的侵袭能力。3.去氢骆驼蓬碱组调亡相关蛋白BAX和Cytochromec蛋白表达要强于对照组,但是Bcl-2蛋白表达要弱于对照组;去氢骆驼蓬碱组的Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白β-catenin、cyclin D1、c-myc蛋白表达均弱于对照组,两组中三种蛋白相对应的基因表达水平与蛋白表达结果相符。4.通过氯化锂激活Wnt/β-catenin信号通路后,Harmine+LiCL组较Harmine组的细胞侵袭能力明显增强。结论:1.去氢骆驼蓬碱可促进卵巢癌细胞的凋亡。2.去氢骆驼蓬碱可抑制卵巢癌细胞的侵袭。3.去氢骆驼蓬碱可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制卵巢癌细胞的侵袭。
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