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目的:(1)总结药物性肝损伤(DILI)的临床特点,探讨评估DILI预后的因素。(2)探讨内质网应激(ERS)在利福平(RFP)合用异烟肼(INH)致大鼠肝损伤中的作用及可能机制。方法:(1)回顾性分析近5年我院DILI的临床资料,运用Logistic回归分析筛选影响预后的指标。(2)将32只SPF级雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分成4组,每组8只。正常对照组(N组):予以等量的生理盐水每日定时空腹灌胃一次;RFP组(R组):给予RFP 50mg·kg-1·d-1定时空腹灌胃一次;模型组(M组):INH和RFP各50mg·kg-1·d-1定时空腹灌胃一次;PBA组:INH和RFP同M组,再给予4-苯基丁酸(PBA)160mg·kg-1·d-1腹腔注射一次;R组和M组给予等量溶剂腹腔注射。连续14d后处死大鼠。留取大鼠血液和肝脏组织标本。全自动生化分析仪检测大鼠血清中碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆汁酸(TBA)水平。HE染色观察大鼠肝脏病理学改变。免疫印迹法检测大鼠肝脏葡萄糖调节蛋白(GRP78)、P65、IκB及胆盐输出泵(Bsep)蛋白的表达变化。免疫组化法检测Bsep蛋白在大鼠肝细胞中的表达及定位变化。结果:DILI患者女性较多(57.5%),平均年龄52岁,用药以中药、抗菌类及解热镇痛类为主。肝细胞型DILl多见(81.1%),严重程度分级中以中度居多(54.7%),91.5%患者预后良好。不同严重程度肝细胞型DILI间Hy’s法则符合率不同(P<0.05),符合此法则的肝细胞型DILI患者肝衰竭的发生率为22.9%(11/48)。多因素回归分析显示:影响DILI预后的指标有ALT(OR=1.672,P=0.026)、国际标准化比值(INR)(OR=8.852,P=0.015)。(2)与N组相比,R组、M组大鼠血清TBIL、DBIL、TBA及ALP均升高(P<0.05),ALT及AST升高不明显(P>0.05);R组大鼠肝脏病理学检查可见肝细胞脂肪变性,M组可见肝细胞脂肪变性程度加重、部分可见炎细胞浸润和点灶状坏死;R组、M组大鼠肝脏中GRP78和P65蛋白的表达量明显上升(P<0.05),IκB及Bsep蛋白的表达明显下降(P<0.05)。R组、M组肝胞膜上Bsep的平均积分光密度(IOD)分别为3.56±1.18和2.35±1.18,较正常组(9.63±1.59)下降(P<0.05),M组肝胞膜上Bsep分布不规则。与M组相比,PBA组大鼠TBIL、DBIL、ALP及TBA均降低(P<0.05);肝脏病理学变化亦明显改善;GRP78、P65明显下调,IκB及Bsep明显上调(P<0.05);肝胞膜上Bsep的平均IOD值为4.66±1.75,较M组上升(P<0.05),肝胞膜上Bsep分布较M组规则。结论:(1)DILI患者大部分预后较好。发病时ALT及INR是预测DILI预后的独立指标。(2)RFP可导致胆汁淤积和肝细胞脂肪变性,上调GRP78、P65及下调Bsep、IκB蛋白的表达,减少肝细胞膜上的Bsep并改变其定位。(3)PBA可改善RFP合用INH所致的肝损伤,下调GRP78、P65及上调Bsep、IκB蛋白的表达,改善肝细胞膜上Bsep的表达和定位,提示ERS在RFP合用INH诱导的大鼠肝损伤中发挥重要作用,其可能机制是通过激活NF-κB,抑制Bsep表达和改变Bsep的定位。