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重症感染患者由于自身生理病理特点和反复化疗常导致机体免疫功能下降,容易导致严重后果,未能及时和适当的抗菌治疗是一个危重病患者死亡的重要危险因素。美罗培南(Meropenem)作为一种新型的碳青霉烯类抗生素,具有广泛抗菌性,可用于治疗多种不同的感染,在重症感染患者中较为常用。本研究旨在收集美罗培南临床重症科室住院患者的血药浓度监测数据与患者的各种生理,病理状态和生化指标,建立群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)模型,分析重症感染患者美罗培南体内药动学的影响因素,为患者制订最佳的美罗培南个体化给药方案,减少耐药情况的发生,从而为临床个体化给药提供指导。研究目的:1.建立稳定的临床重症感染患者的美罗培南群体药代动力学模型2.研究美罗培南在重症感染患者体内的药动学特点,验证其稳定性,分析并评价美罗培南在体内的影响因素研究方法:1.建立重症感染患者美罗培南高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)测定方法,测定患者血药浓度数据。2.本研究收集了48名蚌埠医学院第一附属医院2017年10月-2018年10月临床重症科室住院的感染患者使用美罗培南后的临床血药浓度检测数据(共计220个的采血点),采用非线性混合效应模型(NLME)法建立群体药代动力学模型。本研究收集患者病史资料,拟考察体重、性别、年龄、剂量、肌酐、尿素氮、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、合并用药等对重症感染患者美罗培南清除率(CL)以及表观分布容积(V)的影响。3.对建立好的群体模型采用可视化预测检查法(visyal predictivecheck,VPC)和自举法(Bootstrap)验证。通过对原数据集进行重抽样,形成虚拟数据集,再用虚拟数据验证模型,反复多次,得到多个Bootstrap模型参数与建好的最终模型的参数值相比较来考察模型稳定性。结果:建立的HPLC法中美罗培南与内标甲硝唑分离良好,互不干扰;经回归计算得到美罗培南标准曲线方程:y=0.0151x-0.0123(R2=0.9992),经检测进样量在1.0~200.0μg/ml范围之间有良好的线性关系,在低、中、高浓度时美罗培南的日内和日间精密度均小于14.34%;准确度在96.92%~103.39%之间,4℃条件下放置24h及在-80℃存放2个月后均具有良好的稳定性,说明该方法准确可靠。基于48例患者220个血药浓度点及生理生化资料,美罗培南PPK最终模型为:CL=tv CL*CLCRd CLd CLCR*exp(ηCL)V=tv V*CLCRd Vd CLCR*exp(ηV);最终模型的美罗培南清除率的典型值(CL):6.00L/h,表观分布容积典型值(V):18.04L。结论:1.本研究建立的美罗培南血药浓度高效液相色谱法,操作简便有效,能够准确测定血药浓度,可用于美罗培南血药浓度的监测。2.本研究建立了重症感染患者美罗培南PPK模型,结果发现肌酐清除率是重症感染患者美罗培南清除率和表观分布容积的主要影响因素。验证后结果显示模型稳定有效,有一定的预测能力,日后联合药效学研究可为临床重症感染患者的美罗培南用药方案提供指导。