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目的结核病作为危害全球健康的慢性传染病,患者早诊早治对于结核病防控工作具有重要意义。结核病及时治疗可以防止患者病情恶化并改善治疗效果,但世界各国对结核病开始治疗的最佳时间范围缺乏科学准确的判断。本研究通过初治肺结核患者的治疗信息分析发病到治疗时间变化与发生不良治疗结果风险之间的剂量反应关系,明确患者开始治疗的最佳时间范围,并准确界定治疗延迟的截点。基于研究结果,提出结核病诊疗的优化策略,为改善结核病治疗效果以及防控结核病流行提供依据。资料与方法1.研究对象为2014年1月1日至2019年12月31日在某市确诊的初治肺结核患者,主要包括患者的社会人口学信息、疾病特征、健康特征与治疗信息。2.分类变量采用频数与构成比描述,采用中位数（median,M）与四分位数间距（inter-quartile ranges,IQR）描述非正态连续变量的集中趋势与离散程度。3.采用Wilcoxon rank-sum检验与Kruskal-Wallis H检验分析不同类别患者之间发病到治疗时间的差异。4.采用限制性立方样条（restricted cubic spline,RCS）拟合Cox等比例风险回归模型分析患者发病到治疗时间与发生不良治疗结果的剂量反应关系;以患者出现显著不良治疗结果风险时,发病到治疗时间的阈值作为治疗延迟截点。5.根据本研究探索的截点去定义治疗延迟,并以此分组绘制Kaplan-Meier曲线。Log-Rank检验用于比较治疗延迟组与非延迟组之间治疗结果发生率的差异,Cox回归模型用于分析患者发生不良治疗结果、死亡事件的危险因素。结果1.18100例初治肺结核患者发病到治疗的中位时间为30天（IQR:14-59天）,发病到首次求医的中位时间为21天（IQR:7-46天）,首次求医到开始治疗的中位时间为4天（IQR:0-10天）,有96.1%的患者在确诊当天开始治疗。患者不良治疗结果的发生率为3.9%,死亡事件的发生率为1.5%。2.老年（M:34天）、女性（M:31天）、农村（M:31天）、耐药（M:32天）、合并糖尿病（M:31天）、肺部空洞（M:34天）、发生不良结果（M:34天）以及发生死亡事件（M:37天）的患者发病到治疗的中位时间更长（均P＜0.001）。3.RCS拟合Cox回归模型分析结果显示,仅当发病到治疗时间大于53天（AHR:1.26;95%CI:1.00–1.60）时,患者发生不良治疗结果的调整后风险比（adjusted hazard ratio,AHR）随着患者发病到治疗时间增加而显著提高,且结果具有统计学意义（P＜0.05）;此外,仅当发病到治疗时间大于103天（AHR:1.56;95%CI:1.00–2.44）时,患者发生死亡事件的风险将显著增加且具有统计学意义（P＜0.05）。因此本研究将发病到治疗时间为53天定作患者出现不良治疗结果风险时治疗延迟的截点1,103天定作患者出现死亡风险时治疗延迟的截点2。4.Kaplan-Meier曲线显示,使用截点1定义治疗延迟时,在随访期间治疗延迟组患者不良治疗结果的累计发生率始终高于非延迟组（P＜0.05）;当使用截点2定义治疗延迟时,治疗延迟组死亡事件的累计发生率始终高于非延迟组（P＜0.05）。5.Cox回归模型分析结果显示,调整所有的混杂因素后,治疗延迟组发生不良治疗结果（AHR:1.28;95%CI:1.09–1.49）与死亡事件（AHR:1.38;95%CI:1.01–1.89）的风险高于非延迟组。此外,相对参照组,存在治疗延迟问题的男性、老年、合并糖尿病、以及耐药患者发生不良治疗结果的风险更高。结论1.本研究首次基于RCS拟合Cox回归模型定义结核病治疗延迟的时间截点,相对其他的主观定义方式更具有科学准确性与临床价值。这种治疗延迟截点的定义方法应得到推广,尤其是其他结核病高负担国家,从而优化当地的结核病防治策略。2.该市患者治疗延迟问题优于其他高负担国家,但本地患者发病到首次求医的时间较长。这表现患者对结核病重视程度不够,认识不足,求医意识薄弱。因此结核病症状、治疗延迟的危害等知识应在广大人群中得以普及,从而提高患者的就医紧迫性,改善患者治疗延迟问题。3.治疗延迟等因素作为患者发生不良治疗结果的风险因素应该得以重视与干预,此外男性、高龄、合并糖尿病以及耐药患者等重点人群应被视作结核病治疗弱势群体,并向他们提供及时的个性化诊疗服务,从而优化患者的治疗效果。