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背景海洛因成瘾是遗传因素、环境因素和神经生物因素共同作用的慢性、复发性、功能性脑病。美沙酮维持治疗(Methadone maintenance treatment,MMT)是海洛因成瘾的主流替代性疗法,但这种疗法仍存在复吸率高、依从性差、易脱失的问题。流行病和遗传学表明多巴胺D2受体(Dopamine Receptor D2,DRD2)TaqIA基因多态性能通过影响多巴胺D2受体的表达来调节成瘾者大脑的神经活动,表现为两种基因型患者的成瘾易感性和治疗的疗效的差异。然而目前,仍旧缺乏DRD2TaqIA基因多态性调节海洛因成瘾及MMT治疗过程中神经活动并影响患者疗效的神经影像学研究。研究表明岛叶是影响成瘾神经环路的重要脑区、内感受状态的核心脑区,同时岛叶也是大脑DRD2受体分布密度最大的脑区之一,但DRD2TaqIA基因多态性对MMT疗效的调节过程中,岛叶的神经活动的变化规律及对疗效贡献仍不明确。同时,基于大脑神经活动的复杂性及新技术的进展,成瘾的研究已从神经环路扩展到了整体脑网络层面,尤其是体素水平的脑网络特征的相关研究,并且从基因型角度分析海洛因成瘾者大脑整体脑网络特征及其对MMT疗效的影响,能为进一步理解MMT高复吸率的神经机制、进而优化治疗策略,提供广阔且崭新的视角!有进一步研究的必要性。因此,从DRD2TaqIA基因角度对海洛因成瘾者神经环路的重要脑区及大脑网络特征进行针对性的研究,分析成瘾者治疗过程中的神经机制,进而优化MMT治疗策略成为重要的科学问题。目的本研究采用静息态fMRI(Resting state fMRI,rs-fMRI)技术,探讨不同DRD2TaqIA基因型海洛因成瘾者岛叶功能连接及脑网络中心度的差异特征,并评价其与MMT过程中复吸行为之间的关系。为按不同DRD2TaqIA基因型对海洛因成瘾者进行个体化诊治提供神经影像学实验基础及潜在的生物学靶点。方法实验一:招募47例男性MMT海洛因成瘾者(Heroin addicts,HA);采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性基因测定技术(Polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)基因测定技术对被试的DRD2TaqIA基因多态性进行分型,将其分为DRD2TaqIA A+型(A+组,27例),和A-型(A-组,20例),对A+、A-组人口学及用药史进行匹配。采用GE Signa Excite HD 3.0T MRI系統采集大脑静息态功能和结构MRI数据,运用dpabi软件来分析MRI数据,实验结束后对HA进行为期一年随访,统计复吸情况,将实验完成后至第一次复吸时间长度定义为MMT的保持操守时间。基于自动解剖标签(Anatomical automatic labeling,AAL)模板制作双侧岛叶ROI,做全脑功能连接(Functional connectivity,FC)分析。采用组间双样本t检验比较A+组和A-组间岛叶与全脑的FC强度差异;将年龄、教育、吸烟、海洛因、MMT情况等影响因素,依次与MMT保持操守时间作Pearson相关分析,筛选出具有显著性的变量作为后续偏相关分析控制因素,运用SPSS19.0对A+组和A-组岛叶FC差异脑区值与一年内MMT保持操守时间做偏相关分析。实验二:招募37例MMT的男性海洛因成瘾者,33例人口学特征相匹配的男性健康志愿者(Healthy control,HC)参加实验。采用PCR-RFLP技术将海洛因成瘾者进一步分为DRD2TaqIA A+型(A+组,23例)和A-型(A-组,14例),对A+、A-组人口学及用药史进行匹配。采用GE Signa Excite HD 3.0T MRI系统采集全部被试大脑静息态功能和结构MRI数据,实验结束后对HA进行为期一年随访,统计复吸情况,运用dpabi软件分析MRI数据,计算大脑中心度(Degree centrality,DC)。分别采用组间双样本t检验比较HA和HC组、A+组和A-组的组间DC差异;将年龄、教育、吸烟、海洛因、MMT情况等影响因素,依次与一年内复吸率作Pearson相关分析,筛选出具有显著性的变量作为后续偏相关分析控制因素;运用SPSS19.0对A+组和A-组差异脑区DC值与一年内MMT过程中的复吸频率做偏相关分析。结果实验一:与A-型相比,A+型组右侧岛叶与双侧背外侧前额叶及双侧尾状核功能连接强度显著减低(P<0.001,最小体素>23,AlphaSim校正);被试右侧岛叶与右侧背外侧前额叶功能连接强度与MMT保持操守时间呈正相关关系(r=0.378,P=0.011,Bonferroni校正,P<0.05/4具有统计学意义)。实验二:与HC相比,HA组DC值增加的脑区为右侧顶上回、右侧中央后回、双侧楔前叶;减低的脑区为右侧尾状核、右侧壳核、双侧丘脑、左侧岛叶和左侧颞中回(p<0.001,最小体素>21,AlphaSim校正);相对于A-组:A+组DC值增加的脑区为右侧眶额回、左侧海马旁回、双侧后扣带回(Posterior cingulate gyrus,PCC)DC减低的脑区为右侧尾状核、右侧额中回、双侧背外侧前额叶、双侧壳核、左侧岛叶(P<0.001,最小体素>21,AlphaSim校正)。A+组和A-组右侧PCC的DC值与MMT复吸频率均呈正相关(r=0.541,P=0.002,Bonferroni校正,P<0.05/11具有统计学意义)。结论实验一:不同DRD2TaqIA基因型海洛因成瘾者内感受状态存在差异;DRD2TaqIA基因多态性对海洛因成瘾者内感受的影响可能是与背外侧前额叶(Dorsolateral prefrontal cotex,dlPFC)的抑制性控制功能作用有关;不同基因型成瘾者的觅药习惯差异可能与DRD2TaqIA多态性对内感受调节相关。相对于A-型,A+型成瘾者的抑制性控制功能更易受损,可能是导致A+型MMT复吸高风险的重要原因之一。实验二:海洛因成瘾DRD2TaqIA A+型患者静息态下内感受功能、习惯行为形成和抑制性控制神经环路的重要脑区的神经活动下降与动机驱动,学习记忆、默认功能网络(Default mode network,DMN)的重要脑区的神经活动相对增强,可能是DRD2TaqIA基因多态性影响海洛因成瘾及MMT疗效的神经生物学基础;其中PCC的DC值可以作为MMT患者复吸行为的潜在的预测指标。