为制备注射前为溶液状态、给药后立即在用药部位相转变形成交联网状药物贮库的新型给药系统,本文选择以组织相容性好、可生物降解且能有序自组装的氨基酸衍生物为凝胶因子,研制了可原位成型的可注射有机原位凝胶并对其各项性质进行系统评价,以期为研究多种类型药物及蛋白多肽等生物大分子的长效缓释皮下注射给药系统提供理论支持。分别以L-丙氨酸和L-苯丙氨酸为母体,与不同碳链长度的饱和酰氯进行酰胺反应,合成了凝胶因子LAM、LAE、LA、SAM、SAE、SA、SPM及SP。研究各凝胶因子的最小胶凝浓度(MGC)及其分子结构与胶凝能力间的关系,结果表明,氨基酸手性碳原子的空间位阻及羧酸端酯基的增大均可导致胶凝能力的下降,而碳链长度的增加则使有机凝胶胶凝能力增强。为获得具有良好胶凝能力的有机原位凝胶,研究了凝胶因子在不同油相中的MGC及胶凝时间、亲水性溶剂的抗凝能力、溶解性、挥发性及安全性等,确定了油相、凝胶因子和抗凝剂的种类和用量,获得了有机原位凝胶的最佳处方：即注射用大豆油为油相,处方量为10 ml; SAM为凝胶因子,浓度为12%；NMP为抗凝剂,用量为3.5 m1。对SAM有机原位凝胶系统的力学、热力学、生物降解和生物相容性等进行了研究。流变学实验表明有机凝胶的流变学曲线完全符合Herschel-Bulkley方程,表现为触变性流体的性质,黏度与SAM浓度正相关,同时具有恒定的弹性模量(G’)、粘性模量(G")和较低的相角,呈现非频率依赖性。DSC曲线和流变学性质证实不同凝胶因子的浓度与相转变温度有关,当SAM浓度大于3%时即可在体温下保持凝胶状态。SAM有机原位凝胶体外降解缓慢,50天时仅降解4.2%,降解速率与接触面积、温度、环境pH和油相性质等有关；相反,在小鼠体内降解较快,6周基本完全降解,且降解速率随SAM浓度增大逐渐减慢,体内蛋白或酶的存在加速了凝胶的降解。凝胶对L929细胞的生长形态及细胞活性无抑制作用,无明显的细胞毒性；大鼠皮下注射有机凝胶组织切片表明,在整个6周的愈合过程中表现为较低的炎症反应,提示具有良好的体内外生物相容性。溶胶的胶凝时间是有机原位凝胶的重要性质,用电导率法模拟和示踪了胶凝过程。结果表明,凝胶因子结构及抗凝剂种类显著影响抗凝剂的扩散速率及扩散百分率。SAM浓度增加和温度降低均可导致抗凝剂扩散速率减慢、胶凝时间延长。有机原位凝胶在2小时内可全部完成胶凝,提示凝胶缓慢释药的开始时间为给药后2小时。将4种性质各异的模型药物载入凝胶中,进行体内外释药行为研究,探讨有机原位凝胶的长效释药性能及释药规律。结果表明,脂溶性药物氟比洛芬(FP)可直接溶于油相中,体外释放符合Fick扩散机制,8天即释放完全；与对照组相比,大鼠体内作用时间由3天延长至7天,MRT、t1/2和Tmax均明显增大,Cmax减小,说明FP凝胶在改善药物体内突释方面,具有显著的控释能力。药物格列苯脲(GLB)及苯磺酸氨氯地平(AMB)均可直接载入油相中,其体外释放的扩散系数与FP相比逐渐下降,说明药物性质不同,其在凝胶中存在形式及亲和性则不同,进而导致药物释放速率和释放机理不同。水溶性药物盐酸文拉法辛(VH)制成W/O乳剂有机原位凝胶,其体外释放缓慢,可持续达14天,且药物释放随处方中SAM用量增加而减慢、NMP用量及乳剂粒径增大而加快；与对照组相比,体内作用时间由2天延长至12天,MRT、t1/2和Tmax均明显增大,说明VH乳剂有机原位凝胶具有良好的药物控释能力。以生物大分子药物胰岛素(INS)为模型药,将其装入无水反胶束内部,增溶于有机凝胶的油相中,该系统具有良好的稳定性,胰岛素在凝胶中保持良好的生物活性。载有胰岛素的有机凝胶系统体外释药缓慢,8天仅释放9.4%,皮下注射后可明显降低糖尿病大鼠的血糖,凝胶因子浓度增加导致药物的释放速度减慢,释放周期延长,降糖效果显著,可降低糖尿病大鼠血糖达18天,证明有机原位凝胶具有良好的载药性和控制药物释放的能力。本文研制了生物相容性好、生物可降解、可原位胶凝的注射植入氨基酸衍生物类有机原位凝胶给药系统,阐明了有机原位凝胶药物贮库的优势和药物的释放机制,为蛋白类药物的长效稳定释放提供了科学依据。