【摘 要】
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近年来,育龄期妇女肥胖导致的不孕和妊娠期并发症发病率大幅度升高,肥胖对人类生殖健康的影响也逐渐引起科学界的重视。因此,研究肥胖对女性生殖健康的影响及其机制,对于临床中改善肥胖和肥胖相关的代谢性疾病引起的生育力下降患者的生育结局具有重大意义。线粒体来源12S rRNA短开放阅读框编码的小分子多肽 MOTS-c（mitochondrial open-reading-frame of the twelv
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81671425）；
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近年来,育龄期妇女肥胖导致的不孕和妊娠期并发症发病率大幅度升高,肥胖对人类生殖健康的影响也逐渐引起科学界的重视。因此,研究肥胖对女性生殖健康的影响及其机制,对于临床中改善肥胖和肥胖相关的代谢性疾病引起的生育力下降患者的生育结局具有重大意义。线粒体来源12S rRNA短开放阅读框编码的小分子多肽 MOTS-c（mitochondrial open-reading-frame of the twelve S rRNA-c）参与调节胰岛素敏感性和代谢平衡,对肥胖小鼠模型具有明显的减肥和改善代谢平衡紊乱的作用。我们的研究发现,肥胖小鼠卵巢储备功能严重受损,生育力下降明显。MOTS-c在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型卵母细胞和早期胚胎中表达下降,并通过影响合子基因组激活（Zygotic Genome Activation,ZGA）,导致早期胚胎发育阻滞。这些结果表明肥胖患者胚胎发育异常可能与母源因子导致的ZGA异常有关。研究目的:探究肥胖对雌性小鼠生育力的影响及MOTS-c在早期胚胎发育中的作用及其主要机制。研究方法:本研究以高脂饮食诱导肥胖雌性小鼠和瘦素基因缺陷肥胖（ob/ob）小鼠模型为研究对象,通过转录组分析卵母细胞和早期胚胎基因表达情况、Morpholino和siRNA干扰目标基因表达、qPCR、免疫荧光染色等实验方法验证相关基因mRNA和蛋白质表达水平变化等。研究内容:构建高脂饮食诱导雌性肥胖小鼠模型,检测生育力的变化;收集小鼠MII期卵母细胞、合子和2细胞胚胎等进行转录组测序,分析ZGA情况,qPCR和免疫荧光染色验证典型基因的表达变化;利用Morpholino反义技术敲降合子期MOTS-c表达,观察胚胎发育;肥胖小鼠腹腔注射MOTS-c,研究胚胎发育阻滞与MOTS-c表达下降之间的关系和可能机制。研究结果:与正常饮食组相比,高脂饮食诱导肥胖小鼠排卵数减少（P=0.0003）,卵母细胞质量下降,胞质活性氧浓度升高（P<0.0001）,纺锤体组装异常（P=0.0005）及染色体排列紊乱（P=0.014）,胎儿体重减轻（P=0.0049）及产仔数下降（P=0.0007）;肥胖小鼠MII期卵母细胞及早期胚胎MOTS-c表达下降及过氧化物酶体基质蛋白运输障碍;敲降MOTS-c影响过氧化物酶体基质蛋白运输;肥胖和敲降MOTS-c因ZGA异常引起Acsl4基因不能正常激活;腹腔注射MOTS-c可使肥胖小鼠体重减轻（P=0.007）,糖耐量恢复正常,产仔数和仔鼠体重增加。结论:高脂饮食诱导肥胖导致雌性小鼠卵母细胞质量下降和早期胚胎发育异常;线粒体来源小分子多肽MOTS-c影响过氧化物酶体基质蛋白运输调节脂肪酸代谢;肥胖小鼠卵母细胞和早期胚胎MOTS-c表达下降,导致过氧化物酶体基质蛋白运输障碍和脂肪酸代谢异常,影响ZGA导致胚胎发育阻滞;MOTS-c改善高脂饮食诱导肥胖小鼠模型代谢,挽救卵巢功能并提高生育力。
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