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人类T细胞白血病病毒I (HTLV-1)能够引起成人T细胞白血病(ATL)和热带痉挛性下肢瘫痪或HTLV-1相关脊髓病(TSP/HAM)。HTLV-1 Tax蛋白在病毒复制和疾病进程中起着关键性作用。它能够激活T细胞增殖相关的调控因子,干扰DNA修复以及使细胞抵抗细胞周期停滞和细胞凋亡,从而使HTLV-1逃脱机体免疫系统的杀伤。Tax激活宿主细胞内的CREB/ATF和NF-kB对其生物学功能至关重要。尤其是Tax与NF-kB的相互作用,能够使细胞抵抗FasL和TRAIL诱导的细胞凋亡,还能激活大量细胞因子的表达,而且Tax对T细胞的转化也与其活化NF-kB的能力密切相关。TRAIL是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员,由于它能够诱导肿瘤细胞的凋亡而对大部分正常细胞没有毒副作用,因此,TRAIL可能成为基于细胞凋亡原理和具有良好临床应用前景的新型肿瘤治疗药物。此外,越来越多的证据表明TRAIL在机体的天然免疫和适应性免疫中也起着重要作用。本论文研究了HTLV-1 Tax在TRAIL诱导的细胞凋亡和自噬中的作用及其分子机制。我们首先发现Tax可以抑制TRAIL及抗死亡受体5(DR5)单克隆抗体(AD5-10)诱导的细胞凋亡；其抗细胞凋亡的分子机制研究发现,Tax不仅可以上调细胞凋亡抑制蛋白c-FLIP的表达,而且能够上调细胞自噬的水平；抑制c-FLIP表达或抑制细胞自噬都能削弱Tax的抗凋亡活性,增强细胞对TRAIL的敏感性；Tax的突变体M22不能上调c-FLIP的表达,也不能促进细胞自噬；Tax对c-FLIP和自噬的调节依赖于其活化IKKa/β/γ复合物的能力,抑制IKKa/β表达对Tax诱导的c-FLIP表达和细胞自噬都有抑制作用,而抑制p65和过表达IkBα-DN只能抑制Tax诱导的c-FLIP的表达,而不能抑制细胞自噬,说明Tax对c-FLIP的调节通过Tax-IKK-NF-KB途径,而Tax对自噬的调节则只依赖于IKK,不依赖于NF-kB;我们还发现,TRAIL可引起Tax降解,抑制细胞自噬或抑制c-FLIP表达可促进TRAIL诱导的Tax降解。综上所述,Tax可以通过上调c-FLIP的表达和激活细胞自噬,共同抵抗TRAIL诱导的细胞凋亡,提示Tax的调节细胞凋亡和自噬的生物学功能在HTLV-1相关疾病(ATL和TSP/HAM)的发生发展中可能起重要作用,为抑制HTLV-1感染的宿主细胞自噬的治疗策略研究开辟了新的方向。