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目的:本文以高脂诱导小鼠为研究对象,测定其体重、血糖、胰岛素、IL-1、IL-6、甘丙肽等指标,探索利拉鲁肽在降低2型糖尿病胰岛素抵抗的作用及机制。(1)探讨通过动物模型实验,系统评价利拉鲁肽对胰岛素抵抗小鼠代谢的效应。(2)探讨利拉鲁肽在外周通过骨骼肌GLUT4及其相关信号,提高骨骼肌胰岛素敏感性。(3)探讨利拉鲁肽在中枢通过抑制甘丙肽,改善胰岛素抵抗的作用机制。方法:选取24只7-8周龄健康雄性小鼠(C57 BL/6小鼠,购自扬州大学比较医学实验中心),随机选取8只作为正常对照组(NC组n=8),进行标准饲料喂养。其余小鼠予以高脂饲料喂养12周,每周固定时间称体重,对体重>35g小鼠进行糖耐量实验,选出糖耐量异常小鼠即为胰岛素抵抗小鼠。将模型小鼠随机分成2组,分别为模型对照组(OC组n=8)和利拉鲁肽组(Liraglutide组n=8)。利拉鲁肽按400ug/kg/d计算,加入100ug生理盐水中予以每天腹腔注射,模型对照组腹腔注射相同剂量的生理盐水,共用药7天。实验期间每天监测体重及摄食量,实验结束后监测体重及脂肪重量,用快速血糖仪测定空腹血糖,葡萄糖耐量,ELISA法检测血浆胰岛素、IL-1、IL-6及irisin;Western-blot检测骨骼肌GLUT4及其相关信号蛋白表达水平;Real-TimePCR法检测下丘脑中GAL、GALR1mRNA 表达。结果:(1)利拉鲁肽组与模型对照组相比,小鼠体重和脂肪重量明显降低(P<0.05),小鼠摄食量显著降低(P<0.01),另外,与实验前相比,予以利拉鲁肽实验后小鼠体重显著降低(P<0.01)。提示利拉鲁肽能够减少胰岛素抵抗小鼠脂肪堆积,抑制食欲,降低体重。(2)利拉鲁肽组与模型对照组相比,血糖和胰岛素显著降低(P<0.01),葡萄糖及胰岛素耐量显著增加(P<0.01)。另外,与实验前相比,利拉鲁肽实验后小鼠血糖显著降低(P<0.01)。提示利拉鲁肽能够提高胰岛素抵抗小鼠全身糖代谢和胰岛素敏感性,抑制胰岛素抵抗小鼠的胰岛素分泌,降低血糖。(3)利拉鲁肽组与模型对照组相比,血浆IL-1和IL-6显著降低(P<0.01),irisin明显增加(P<0.05)。提示利拉鲁肽抑制胰岛素抵抗小鼠炎症因子分泌,提高肌肉保护因子表达,从而改善全身糖代谢和胰岛素敏感性。(4)利拉鲁肽组与模型对照组相比,骨骼肌GLUT4、SIRT1和PGC-1α蛋白水平明显增加(P<0.05)。提示利拉鲁肽主要通过增加胰岛素抵抗小鼠骨骼肌GLUT4、SIRT1和PGC-1α表达,从而降低胰岛素抵抗。(5)利拉鲁肽组与模型对照组相比,下丘脑GAL、G1ALR1mRNA水平明显减少(P<0.05)。提示利拉鲁肽主要通过减少胰岛素抵抗小鼠下丘脑GAL、G1ALR1mRNA表达,从而降低胰岛素抵抗。结论:利拉鲁肽抑制高脂诱导胰岛素抵抗小鼠食欲,减少脂肪堆积,降低体重;利拉鲁肽改善高脂诱导胰岛素抵抗小鼠糖代谢,提高骨骼肌胰岛素敏感性;利拉鲁肽能够抑制高脂诱导胰岛素抵抗小鼠炎症因子分泌;利拉鲁肽可能通过激活SIRT1/PGC-1a/GLUT4信号通路,并减少中枢甘丙肽水平表达,从而提高骨骼肌胰岛素敏感性。