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第一部分 醛固酮合酶组化染色的H-score评分在单侧原醛症病理诊断中的价值探讨目的:探讨11-β羟化酶(CYP11B1)和醛固酮合酶(CYP11B2)的H-score评分在单侧原醛症病理诊断中的价值。方法:回顾性纳入85例醛固酮瘤(APA)和11例单侧肾上腺皮质增生(UAH),并纳入皮质醇瘤(CPA)、肾上腺皮质癌(ACC)等125例肾上腺皮质肿瘤(ACT)作为对照。对上述患者的肾上腺术后组织标本进行CYP11B1/CYP11B2免疫组化染色,并运用H-score评分系统其进行盲法评分。运用受试者工作曲线(ROC)分析CYP11B1/CYP11B2的H-score评分评估诊断ACT的效能。结果:CYP11B2染色可有效定位单侧原醛症中醛固酮分泌部位,并对其进行病理分型。APA中CYP11B2表达阳性率为92.6%,UAH中CYP11B2表达阳性率为90.9%。H-score分析显示APA组的CYP11B2的H-score评分显著高于其余ACT组。CPA组的CYP11B1的H-score评分在各ACT组中最高,而ACC组的CYP11B1的H-score评分在各ACT组中最低。CYP11B2的H-score评分诊断APA的最佳切点为>65,其ROC曲线下面积(AUC)为0.971(95%CI 0.937-0.990)。CYP11B1的H-score评分诊断CPA的最佳切点为>204,其AUC为0.725(95%CI0.658-0.786)。CYP11B1的H-score评分诊断ACC的最佳切点为<85,其AUC为0.960(95%CI 0.923-0.983)。进一步在各组ACT中进行亚组分析,ROC曲线结果与总体情况一致。结论:CYP11B2的组化染色是单侧原醛症病理诊断的有用工具。此外,CYP11B1的组化染色对于区分良性功能性以及良恶性ACT具有一定价值。第二部分基因突变测序在醛固酮瘤病理诊断中的价值探讨目的:探讨中国的醛固酮瘤(APA)患者的基因突变频率及其临床生化及免疫组化特征。方法:纳入接受单侧肾上腺切除手术且术后获得完全生化缓解的APA患者206例,搜集其临床和生化资料。通过Sanger测序对其术后标本行KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3及CTNNB1等基因的突变检测。对其术后标本进行11β羟化酶(CYP11B1)及醛固酮合酶(CYP11B2)染色并行H-score评分。结果:206例APA患者中,166例(80.6%)检出突变,其中158例为KCNJ5突变,2例ATP1A1突变,5例ATP2B3突变,1例CTNNB1突变。与无突变组相比,突变组的APA患者更年轻,女性更多,高血压病程更短,BMI更低且收缩压和舒张压更高。并且突变组的APA患者的血钾更低,ARR更高且盐水负荷试验后醛固酮水平更高。亚组分析显示,与ATP酶突变组(ATP1A1和ATP2B3突变)相比,KCNJ5突变的APA患者的年龄更低,高血压病程更短,收缩压更高,盐水负荷试验后醛固酮水平更高,肿瘤直径更大且左室肥厚比例更低。在组化水平,KCNJ5突变的APA患者的CYP11B1的H-score评分显著高于ATP酶突变组[160.0(127.5,193.5)vs.80.0(27.5,152.3),p=0.020],而CYP11B2的H-score评分显著低于ATP酶突变组[155.0(123.0,190.0)vs.240.0(140.0,270.0),p<0.001]。结论:中国的APA患者中高达80.6%存在基因突变,其突变类型与患者的临床生化表型和分子病理表型有密切的关系。第三部分建立并验证预测单侧原醛症患者术后疗效的列线图及评分系统目的:建立并验证单侧病变原醛症(UPA)术后疗效的列线图及评分系统(NBPS)。方法:纳入2014年4月至2020年1月22日期间在中国重庆、德国慕尼黑和意大利都灵的3个高血压转诊中心接受单侧肾上腺切除手术且术后获得完全生化缓解的UPA患者315例,其中重庆队列(中国人群,N=150)作为训练队列,慕尼黑和都灵队列作为验证队列(白种人群,N=165)。运用单因素和多因素logistics回归分析UPA患者术后临床缓解的预测因子。根据多因素分析的结果建立列线图和NBPS。运用受试者工作特征(ROC)曲线比较NBPS和既往的ARS(Aldosteronoma Resolution Score)和PASO(Primary Aldosteronism Surgical Outcome)评分预测UPA临床预后的效能。结果:在训练队列中,共97例患者(64%)术后获得完全临床缓解;在验证队列中,共57例患者(34.5%)术后获得完全临床缓解。多因素分析显示,女性、高血压病程、血浆醛固酮/肾素比值(ARR)、和靶器官损伤与UPA患者术后临床缓解独立相关。基于多因素分析,建立UPA患者术后临床缓解的列线图。该列线图在训练队列和验证队列中对于UPA患者术后临床缓解的预测具有良好的C-INDEX,分别为0.842(95%CI,0.776-0.898)和0.833(95%CI 0.767-0.886),并具有较好的校正曲线。在训练队列中,NBPS预测UPA患者术后临床缓解的ROC曲线下面积(AUC)为0.853(0.786-0.905),优于ARS的[0.745(0.667-0.812),P=0.019],和PASO评分的[0.747(0.670-0.815),P=0.012]。NBPS预测UPA患者术后临床缓解的最佳切点为NBPS≥11.5,其灵敏度和特异度分别为85.6%(77.0%-91.9%)和71.7%(57.7%-83.2%)。结论:对于UPA患者,NBPS是预测其临床预后的有用工具。