目的 氯比普兰(Chlorbipram,ChBP)是一种新颖的PDE4抑制剂,药理学研究表明其具有较好的抗抑郁活性,但其本身几乎不溶于水导致生物利用度偏低。本论文通过引入水溶性较高的配体,以氢键等非共价键形式与ChBP按一定化学计量比形成药物共晶,改善ChBP溶解度和生物利用度等性质,并深入探讨新共晶体系的相变规律与热动力学机制。方法 基于超分子化学原理,选择并设计超分子合成子,采用溶剂缓慢挥发法、溶剂辅助研磨法和溶剂快速去除法等合成具有新颖结构和较好药学性质的共晶。新共晶体系的发现与确证采用X射线衍射法(单晶和粉末)、热力学法(差示扫描量热和热重分析)、核磁共振法(液态氢谱/固态碳谱)和红外、固态荧光光谱法等多种方法结合进行全面的固态化学表征。本论文对发现的新共晶体系开展了体内(生物利用度)、外(溶解度、固有溶出速率、引湿性等)实验评价其性质变化,同时借助三元相图法和溶解行为图探讨新颖、不稳定的共晶水合物相变规律和热动力学机制。结果 本论文首次发现并表征了 4种新颖的共晶水合物:氯比普兰-富马酸(ChBP-FA·2H2O,2:1)、氯比普兰-水杨酸(ChBP-SA·2H2O,1:1)、氯比普兰-龙胆酸(ChBP-G A·2H2O,1:1)和氯比普兰-间羟基苯甲酸(ChBP-MH A·H2O,1:1)。通过单晶X射线衍射分析表明,ChBP-FA·2H2O属于三斜晶系、P 1空间群(ChBP:FA:H2O=2:1:2;a=4.433,b=13.470,c=23.504;α=80.123°,β=88.657°,γ=86.649°),ChBP-SA·2H2O 和 ChBP-MHA·H2O 属于单斜晶系、P21/n 空间群(ChBP:SA:H2O=1:1:2;a=4.214,b=53.900,c=13.876;β=94.471°;ChBP:MHA:H2O=1:1:1;a=4.429,b=52.629,c=13.686;β=94.047°)。差示扫描量热和热重分析结果表明样品的结晶水含量,与单晶X射线衍射结果一致。相比ChBP在异丙醇:水=1:1 溶剂中的溶解度(2561.3±150.4 μg/mL),ChBP-GA·2H2O 和 ChBP-SA·2H2O共晶溶解度有显著提高,分别达到3724.4 ± 58.7 μg/mL和2897.4±81.9 μg/mL。在此基础上,采用SD大鼠开展进一步的生物利用度研究,实验结果表明ChBP-GA·2H2O 和 ChBP-SA-2H2O 的最大血药浓度(Cmax=156.8±50.9ng/mL,105.3±35.6ng/mL)分别为原料药(51.3±15.1 ng/mL)的 3.1 和 2.1 倍。ChBP-GA·2H2O和 ChBP-SA·2H2O 血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞=549.7±86.7 ng·h/mL,417.5±87.2 ng·h/mL)也显著大于 ChBP(346.8±90.4 ng·h/mL),而 ChBP-FA-2H2O则具有最长血药浓度半衰期(t1/2=10.0±2.6 h)。热分析结果表明,ChBP-MHA·H2O稳定性较ChBP下降,采用三元相图法和溶解行为图分析得到共晶水合物的相变规律和表观溶解度的变化趋势。结论 ChBP-FA·2H2O、ChBP-SA·2H2O、ChBP-GA·2HbO 和 ChBP-MHA·H2O共4种新颖的共晶被首次发现并制备,其原子分布、分子排列规律及分子内/间氢键关系通过X射线衍射等方法进行了精确的表征。体内、外性质评价结果显示,ChBP-GA·2H2O和ChBP-SA·2H2O共晶溶解度与生物利用度均有明显提高,而ChBP-FA·2H2O则显著延长药物吸收时间,这为ChBP新药的开发与应用提供了新方法和新思路。通过三元相图确定了 ChBP-MHA·H2O共晶水合物的稳定存在条件,溶解行为图进一步解释了 ChBP共晶水合物促进药物吸收的机理,二者结果为共晶水合物的热动力学研究提供了数据支持与科学依据。