【摘 要】
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饥饿治疗、气体治疗及化学动力学治疗都依赖于对肿瘤的靶向来发挥最大的治疗效果。合适的纳米载体可以将介导饥饿治疗、气体治疗及化学动力学治疗的效应分子或药物精准递送至肿瘤部位,在减少由脱靶带来的副作用的同时,提高治疗效果。金属有机框架（Metal-organic frameworks,MOF）是一种备受瞩目的纳米尺寸载体,具有巨大的表面积、内部多孔且尺寸大小方便调节,适合作为药物载体应用于肿瘤治疗。不同
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饥饿治疗、气体治疗及化学动力学治疗都依赖于对肿瘤的靶向来发挥最大的治疗效果。合适的纳米载体可以将介导饥饿治疗、气体治疗及化学动力学治疗的效应分子或药物精准递送至肿瘤部位,在减少由脱靶带来的副作用的同时,提高治疗效果。金属有机框架（Metal-organic frameworks,MOF）是一种备受瞩目的纳米尺寸载体,具有巨大的表面积、内部多孔且尺寸大小方便调节,适合作为药物载体应用于肿瘤治疗。不同于多孔硅等纳米载体,MOF中的有机配体可自主选择,多种多样的有机配体给MOF带来了丰富的性质与功能。本文结合饥饿治疗、气体治疗和化学动力学治疗,选择以能催化精氨酸产生一氧化氮（Nitric oxide,NO）的铁卟啉（Fe-TCPP）为配体,与锆离子配位形成铁-金属有机框架（Fe-MOF）,以其为载体负载葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase,GOx）,并采用肿瘤细胞膜包裹,制备得到CM@Fe-MOF@GOx。利用肿瘤细胞膜的同源靶向性,靶向输送CM@Fe-MOF@GOx到肿瘤细胞;CM@Fe-MOF@GOx能有效分解精氨酸产生NO,实现气体治疗;利用GOx介导肿瘤的饥饿治疗,同时GOx分解葡萄糖产生的H2O2能与Fe-MOF中的铁离子发生Fenton反应产生活性氧（Reactive oxygen species,ROS）,用于对肿瘤的化学动力学治疗,达到了对肿瘤的多模式联合治疗的目的。本文主要研究内容及结果如下:1)首先合成Fe-TCPP,并以溶剂热的方式成功制备Fe-MOF。Fe-MOF呈现规则的椭圆球形,粒径在112 nm左右。傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）结果显示Fe-MOF具有与Fe-TCPP一致的特征峰,X射线光电子能谱（X-ray photoelectron spectroscopy,XPS）显示Fe-MOF中的铁离子以二价和三价的形式存在,可参与到Fenton反应中。2)通过吸附的方法将GOx负载到Fe-MOF中（Fe-MOF@GOx）,并采用脂质体挤压器将H22细胞膜包裹Fe-MOF@GOx,制备得到CM@Fe-MOF@GOx。CM@Fe-MOF@GOx尺寸均一,粒径约为120 nm,能催化精氨酸和过氧化氢产生NO与ROS用于气体治疗和化学动力学治疗,并维持GOx的稳定性,用于对肿瘤的饥饿治疗、气体治疗和化学动力学治疗。3)细胞实验表明,CM@Fe-MOF@GOx能有效进入肿瘤细胞,并在细胞内部产生NO及ROS,用于对肿瘤细胞的杀伤。CM@Fe-MOF@GOx进入细胞并发挥作用后,能大大降低胞内ATP的含量,阻断肿瘤细胞正常的能量供应。细胞毒性实验表明,CM@Fe-MOF@GOx对H22细胞具有良好的杀伤效果。4)动物实验表明,CM@Fe-MOF@GOx能有效富集在荷瘤小鼠的肿瘤组织中,并对荷瘤小鼠的肿瘤生长有良好的抑制作用,显著延长其生存期。生物安全性实验表明,CM@Fe-MOF@GOx具有很低的毒副作用,对正常组织的损伤很小。综上,CM@Fe-MOF@GOx可介导肿瘤的饥饿治疗、气体治疗及化学动力学治疗,展现了多模式的联合治疗效果,有望在肿瘤治疗中发挥重要作用。
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