常山碱和异常山碱是中药常山中具有很高抗疟活性的喹唑啉酮类化合物。常山碱及其衍生物具有非常广泛的生物活性,如常山酮,广泛应用于鸡球虫病的预防和治疗,具有广谱高效、低交叉耐药性和低毒性等优点。随着对常山酮研究的深入,研究者们发现其在抗肿瘤方面表现出良好的活性,能够特异性的抑制血管生成,抑制病变细胞增殖,诱导其凋亡,对肝癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌等诸多癌症模型有明显的抑制作用。这些具有高药理活性化合物的结构可以为新型药物的设计和开发提供参考,如用于治疗心律失常的药物常咯啉就是对常山碱进行改造而得来的。由于常山酮与常山碱的结构差异仅在喹唑啉酮6,7位的取代基不同,所以本文利用常山碱的哌啶环关键中间体与6,7位含不同取代基的4(3H)-喹唑啉酮类衍生物进行偶合反应,从而得到一系列常山碱类似物,并且对其抗菌活性进行考察。在常山碱关键中间体哌啶环片段的合成过程中,α-位烯丙基的构建是整个合成过程中难度最大的一步,这是国内至今未能实现常山酮的产业化的原因之一。本文在文献报道的哌啶环中间体合成路线的基础上,选择了Takeuchi小组的合成方法,并对其进行了改进和优化研究,实现了哌啶环上α-位烯丙基的引入,进而在温和的条件下得到哌啶环关键中间体2-h。涉及中间体经~1H NMR和ESI-MS表征得到确认。改进的工作包括:1、在合成2-c的过程中,添加了KI作为威廉姆森醚化反应的催化剂,使得反应时间从16 h减少到12 h。2、在合成2-d时,交换保护基与Claisen重排采用了一锅法进行,简化了反应的后处理,且避免了毒性较大的Lewis酸三氟化硼乙醚络合物的使用。以上的改进和优化对于实现常山碱类似物的关键中间体哌啶环片段的规模化生产提供了参考。经过前期多步合成反应得到哌啶环关键中间体2-f和2-h分别与6,7-不同取代的喹唑啉酮类衍生物1a~e进行偶合反应,得到了5个常山碱类似物,这5个类似物脱去保护基再得到4个常山碱类似物。以上9个化合物中的8个化合物为本文合成的新型常山碱类似物。研究过程中考察了不同类似物脱保护反应的适宜的催化剂;所得常山碱类似物的收率在30%~55%之间。此外,本文初步考察了以上8个新型常山碱类似物与课题组前期合成的其它10个常山碱类似物对大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和枯草芽孢菌(B.subtilis)的抗菌活性,以万古霉素、青霉素和环丙沙星进行对照实验。结果表明,该系列类似物的抗菌效果未达预期。基于有关抗菌机理,下一步考虑把类似物中的某些含氮基团转化为带正电荷的季铵基团进行研究。