艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由艾滋病的病原体即人类免疫缺陷病毒(Human immumodeficiency virus，HIV)引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种传染性疾病。自20世纪80年代被发现以来，艾滋病已经成为严重危害人类健康的重大传染性疾病之一。目前临床上最常用的防治艾滋病的方法为高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，此疗法的实施虽然大大提高了HIV病毒的抑制效率，但是由于HIV病毒极易产生变异以及长期服药的毒性问题很大程度上限制了该疗法的应用。因此研究并开发新型的抗耐药性艾滋病治疗药物依然具有十分重要的意义。　　 非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs)作为HAART的重要组成部分，具有活性高、选择性强、毒性低等优点，一直以来是抗艾滋病药物研究的热点。NNRTI具有结构多样性，但都能特异性地结合于距离HIV-1逆转录酶(Reverse Transcriptase，RT)催化中心大约10-15埃的一个疏水性口袋(NNRTI binding pocket，NNIBP)。该疏水性口袋结构较为柔韧，周围的氨基酸极易突变，因此容易使病毒对NNRTIs产生耐药性。第二代NNRTIs由于分子的柔韧性使得它们与RT结合时能够通过扭转（摆动）和复位（微动）适应靶酶的突变，因而具有良好的抗耐药性。其中，上市药物依曲韦林和利匹韦林作为第二代NNRTIs的典型代表，受到了广泛的关注，以其为先导化合物的类似物研究一直是药物化学家研究的热点。　　 本课题根据HIV-1逆转录酶的结构生物学信息，以二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTI依曲韦林为先导化合物，运用电子等排原理及计算机辅助药物设计策略（分子模拟）进行合理药物设计，设计了两个小系列三唑并嘧啶化合物。新设计的目标化合物不仅保留了DAPY类化合物“两翼”的作用模式，而且增加的三唑环能够加强与RT的氢键作用或者结合到疏水性口袋中的氨基酸V179侧链形成的小凹槽而加强与RT的相互作用。目标化合物的合成以氨基三唑为起始原料，经过与丙二酸二乙酯的环合反应生成三唑并嘧啶母环。分别对母环进行氯化、“两翼”芳环的取代，得到终产物。实验共合成了两个小系列20个全新结构的化合物，所有化合物的结构均由IR、MS、1H-NMR等光谱分析方法确证，部分代表性化合物进行了13C-NMR确证。　　 对设计合成的三唑并嘧啶类化合物进行了抗HIV-1(ⅢB)、HIV-1(RES)及抗HIV-2(ROD)活性测试。测试结果显示，抗野生型HIV-1的EC50值在20nM-3μM之间。对野生型HIV-1的活性最高的化合物WL-b11，其EC50为21nM，高于奈韦拉平的140nM和依法韦仑的130nM，仅仅低于依曲韦林的3nM，并且化合物WL-11表现出了极佳的安全性（野生型HIV-1的选择性指数约为9000）。另外，还根据活性结果对合成的化合物进行了构效关系讨论和分子模拟分析，探讨了不同取代基对抗HIV-1活性影响以及活性低于先导化合物的原因，为进一步设计高活性且药代学性质佳的抑制剂提供了思路。　　 总之，本课题以对野生型和变异型HIV-1毒株均具有很高活性的上市药物依曲韦林为参考化合物，在保留其与靶点形成关键作用力的亚结构的同时，根据药物设计策略中“生物电子等排原理”设计合成出了三唑并嘧啶两个小系列20个目标化合物。通过对所有化合物进行体外抗HIV活性筛选，得到多个活性较高的抑制剂，并且优于上市药物奈韦拉平与依法韦仑，但与依曲韦林相比仍有一定的差距，需对该类化合物进行进一步的结构改造。