糖尿病作为一种代谢紊乱疾病，其特征表现为血糖的异常升高。近年来糖尿病的发病率不断上升，已成为危害人类健康的第三大疾病。糖尿病可引发包括肾病、心肌病、视网膜病变和认知功能障碍在内的诸多并发症。糖尿病认知功能障碍表现为学习与记忆能力减退和灵活性降低等，会严重降低患者的生活质量。目前，糖尿病认知功能障碍的发病机制尚明确，这阻碍了对其诊断和治疗的发展。FGF21是成纤维细胞生长因子家族中的一员，具有潜在治疗糖尿病的作用，但是FGF21对糖尿病认知障碍是否具有疗效及其潜在机制未曾报道。
　　本实验通过向糖尿病认知功能障碍动物模型侧脑室注射FGF21来探究FGF21对糖尿病导致的认知障碍的治疗作用及其潜在机制。首先通过Morris水迷宫行为学实验发现，经过FGF21侧脑室注射的糖尿病小鼠认知功能显著改善。运用基于1H NMR的代谢组学方法分析发现各组小鼠大脑的代谢模式存在明显差异。其中相比于正常组，糖尿病组脑内葡萄糖含量明显增加，而经过FGF21治疗后的糖尿病小鼠脑内葡萄糖含量又出现一定程度的降低。这一变化提示FGF21可能通过加快脑内葡萄糖的代谢来改善认知。同时蛋白质印迹实验（WB）发现FGF21可以改善脑内的胰岛素信号，这一结果验证了上述想法。尼氏染色和胶质细胞免疫荧光实验发现糖尿病组小鼠脑内神经元丢失明显，胶质细胞增生严重，且这一情况在给予FGF21治疗后出现改善。结合最新文献猜想FGF21可能是通过改善神经元的凋亡发挥作用。同样通过蛋白质印迹实验（WB）发现凋亡相关基因Bcl-2、Bax和Caspase-3的蛋白表达情况验证了我们的猜想。为了进一步探究高糖与神经元凋亡的联系，选取SH-SY5Y细胞进行体外实验。通过CCK8、Hoechst染色和蛋白质印迹实验（WB）发现较高的葡萄糖浓度确实会导致神经元细胞凋亡和损伤增多，且这一情况在给予FGF21处理后显著改善。为了更进一步的研究FGF21对脑内葡萄糖代谢的影响，对各组小鼠进行了活体[1-13C]葡萄糖注射。运用基于13C NMR的代谢组学方法分析发现FGF21改善了糖尿病小鼠脑内出现的葡萄糖代谢障碍。FGF21治疗后脑内三羧酸循环显著加快且脑内的γ-氨基丁酸、谷氨酸的含量显著增加。最后采用Q-PCR实验对三羧酸循环以及谷氨酸-谷氨酰胺循环的相关代谢酶进行检测，结果显示相关代谢酶mRNA水平的变化符合13C代谢物的变化情况。
　　综上所述，本实验发现糖尿病小鼠出现的认知功能障碍可能是脑内较高的葡萄糖水平造成神经元凋亡所引起的。发现FGF21能够通过加快糖尿病小鼠脑内葡萄糖代谢降低神经元凋亡，增加葡萄糖代谢为神经递质，从而改善糖尿病小鼠的认知功能。本实验为FGF21的进一步研究和寻找新型糖尿病认知功能障碍治疗药物提供了一定的参考。