【摘 要】
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背景:慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒慢性感染引起的主要累及肝脏的感染性疾病,大约影响全球2.5亿人的健康问题。核苷（酸）类药物通过直接抑制HBVDNA多聚酶,有效发挥控制HBV复制的作用,从而延缓CHB疾病进展。随着核苷（酸）类药物临床广泛使用,探寻其治疗的合理疗程,及停药后面临的患者管理和再治疗问题备受关注。近年来,关于预测停药后复发的影响因素的研
【基金项目】
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国家十三五重大专项（2017ZX09304016,2017ZX10302201004008）； 国家自然科学基金（81971949,81772187）； 南方医科大学南方医院临床研究专项（LC2016PY003）；
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背景:慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒慢性感染引起的主要累及肝脏的感染性疾病,大约影响全球2.5亿人的健康问题。核苷（酸）类药物通过直接抑制HBVDNA多聚酶,有效发挥控制HBV复制的作用,从而延缓CHB疾病进展。随着核苷（酸）类药物临床广泛使用,探寻其治疗的合理疗程,及停药后面临的患者管理和再治疗问题备受关注。近年来,关于预测停药后复发的影响因素的研究已取得了一定的进展,但鲜有研究关注停药后HBsAg的动态变化和停药后临床复发再治疗的应答效果。目的与意义:本研究旨在探索HBeAg阳性非肝硬化CHB患者长期核苷（酸）类药物治疗停药后HBsAg清除率和HBsAg的变化,以及停药后临床复发的患者接受再治疗后的HBsAg清除率和HBsAg的变化、病毒学应答、HBeAg血清学转换的发生率。研究方法:本研究的研究对象主要来源于本科室前期建立的一项前瞻性观察性停药队列（ChiCTR-OOCO17013970）以及接受核苷（酸）类药物治疗并在门诊规律就诊的HBeAg 阳性患者。根据治疗策略将患者分成四组:A停药组:停药队列中,129例停药前已实现完全应答且停药后维持应答的患者;B再治疗组:停药队列中,39例发生临床复发后并接受再次治疗的患者;C持续治疗组:门诊患者中,214例实现持续应答后继续接受治疗的患者;D初次治疗组:门诊患者中,291例首次接受抗病毒治疗的患者。研究结果:1.停药组相比于持续治疗组,HBsAg清除率更高和HBsAg下降幅度更大:（1）停药组HBsAg清除5年累积发生率显著高于持续治疗组（22.3%vs.1.6%,p<0.001;经 1:1 倾向性评分匹配后,20.9%vs.2.2%,p=0.007）;（2）停药组的HBsAg每年下降0.2 10g10 IU/mL,明显高于持续治疗组0.1 log10 IU/mL（p=0.002）;（3）停药组的 HBsAg 定量水平在第 4 年（2.0 vs.2.6 log10IU/mL,p=0.019;经 1:1 倾向性评分匹配后,2.0 vs.2.6 log10IU/mL,p=0.032）和第 5年（1.7 vs.2.8 1og10IU/mL,p=0.002;经1:1倾向性评分匹配后,1.7 vs.2.8 log 10IU/mL,p=0.004）明显低于持续治疗组。2.Cox回归分析表明核苷（酸）类药物停药和停药基线HBsAg水平是HBsAg清除的独立影响因素:（1）单因素回归分析显示停药基线 HBsAg 水平（[HR],0.27;95%[CI],0.15-0.46:P<0.001）和核苷（酸）类药物停药（[HR],5.45;95%[CI],1.06-28.01;P=0.042）与 HBsAg清除的发生具有显著相关性;（2）多因素回归分析显示,停药基线HBsAg水平（[HR],0.34;95%[CI],0.23-0.50;P<0.001）和核苷（酸）类药物停药（[HR],5.33;95%[CI],1.12-25.39;P=0.035）是预测 HBsAg 清除独立影响因素。3.再治疗组相比于持续治疗组和初次治疗组,其HBsAg下降幅度更大,HBsAg清除率、病毒学应答率和HBeAg血清学转换率更高:（1）再治疗组的5年累积HBsAg清除发生率显著高于持续治疗组（9.0%vs.1.6%,p=0.040;经1:2倾向性评分匹配后,9.0%vs.0%,p=0.047）;（2）与初次治疗组相比,再治疗组复发后再次接受治疗第一年内 HBVDNA（-6.99 vs.-6.19 log100 IU/mL,p=0.007）和 HBsAg 定量（-0.85 vs-0.56 log 10IU/mL,p=0.039）的下降速度更快;（3）再治疗组的5年累积病毒学应答率（100%vs.98.8%,P<0.001）、HBeAg血清学转换率（92.6%vs.69.8%,P<0.001）和 HBsAg 清除率（9.0%vs.0.66%,P<0.001）均显著高于初次治疗组,经1:2倾向性评分匹配分析后得到一致的结果。结论:1.HBeAg阳性非肝硬化患者中停药比持续治疗更容易实现HBsAg清除和更大幅度的HBsAg下降;2.相比于持续治疗组或初次治疗组的患者,再治疗患者HBsAg下降幅度及HBsAg清除率、病毒学应答率以及HBeAg血清转换率均显著升高。
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