背景与目的:胃乃安胶囊是广东省名老中医梁乃津结合数十年临床经验,精选药物组方研制而成的胃病专药,主要由黄芪、三七、红参、珍珠层粉、人工牛黄组成,具有补气健脾、行气活血、宁心安神、消炎生肌的功效,对于消除炎症,保护胃黏膜及缓解胃痛,胃胀等,均有显著疗效。临床主要用于治疗胃及十二指肠溃疡,慢性胃炎等消化道黏膜损伤疾病,市场前景乐观,但自其投产上市多年来,制备工艺、剂型尚未有更进一步的改进和提高,使得该药临床服用量较大(0.3g/粒,每次4粒,每天3次),随着现代先进生产技术进步以及新形势下人们对中成药提出的更高要求,有对胃乃安胶囊进行二次开发的必要,此外,胃乃安胶囊处方中组成相对简单,药材的主要活性成分比较明确,具备良好的二次开发可行性。本课题组前期在保持原处方不变的前提下,通过吸纳和集成现代提取、分离、制剂工艺等新技术和方法,以药效学实验为导向对其进行二次开发研究,并成功得到了新制剂(简称为新胃乃安片,以下均相同),降低了服用量。那么,在降低服用量的同时,能否保持或增强疗效是成功进行二次开发的关键环节。为此,本实验参照胃乃安胶囊的临床适应症及新药申报要求,通过一系列胃肠道黏膜损伤相关模型考察新胃乃安片的药效作用,以期从药效学角度验证前期工艺参数的合理性与优越性,为胃乃安胶囊的成功二次开发提供科学、客观的药效学数据,并为新胃乃安片开展临床研究或将来临床运用提供可靠的药效结果。方法:胃乃安胶囊的临床适应症包括消化性溃疡、慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎等,新剂型的药效学试验设计基本围绕与适应症有关的抗溃疡、抑酸、黏膜保护、调整胃肠运动、抗炎镇痛等方面进行。按新药申报要求,受试药设高、中、低三个剂量组,另设阳性对照药组,模型对照组,且根据本项目研究的特点,设立了原剂型治疗组,在探讨新剂型是否有效的同时还能比较两者效果的优劣。1.根据“慢性胃炎”的功能主治,拟采用碘代乙酰胺(IAM)致大鼠慢性浅表性胃炎及甲基硝基亚硝基胍(MNNG)致大鼠慢性萎缩性胃炎动物模型研究新胃乃安片防治慢性胃炎的作用。2.采用小鼠胃排空实验、大鼠胃液分析实验研究新胃乃安片对胃肠蠕动及胃液分泌的作用。3.分别采用盐酸乙醇、吲哚美辛、水浸束缚致大鼠急性胃溃疡及冰乙酸致大鼠慢性胃溃疡模型研究新胃乃安片的抗溃疡和胃黏膜保护作用。4.采用小鼠耳廓二甲苯致炎实验、大鼠棉球肉芽肿实验、小鼠醋酸致痛扭体实验研究新胃乃安片的抗炎镇痛作用。结果:1.新胃乃安片防治慢性胃炎的药效考察(1)对大鼠慢性浅表性胃炎的作用肉眼观察新胃乃安片(5.8g生药/kg,下同,2.18±1.43)与胃乃安胶囊(5.8g生药/kg,下同,2.56±1.26)对IAM导致的大鼠慢性浅表性胃炎炎症积分明显低于模型组(4.39±1.42,P<0.01),炎症抑制率分别为50.34%、41.69%;病理切片镜下观察新胃乃安片(2.88±1.63)与胃乃安胶囊(3.09± 1.59)对IAM导致的大鼠慢性浅表性胃炎炎症积分明显低于模型组(5.00±1.38,P<0.01),炎症抑制率分别为42.4%、38.2%。(2)对大鼠慢性萎缩性胃炎的作用新胃乃安片(2.72±1.90)与胃乃安胶囊(3.00±1.45)对MNNG导致的大鼠慢性萎缩性性胃炎样本积分低于模型组(3.72±2.19),但三者差异并无统计学意义,炎症抑制率分别为26.88%、19.35%。2.新胃乃安片对胃运动功能的药效考察(1)对小鼠胃排空的作用新胃乃安片(74.35±7.18%)与胃乃安胶囊组(69.54±11.76%)对营养半固体糊的排空率明显高于模型组(48.60±7.77%,P<0.01),但两者差异并无统计学意义。(2)对大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的作用与模型组比较,新胃乃安片与胃乃安胶囊对胃幽门结扎大鼠的胃液分泌量(3.58ml,4.78ml)、游离酸(43mEq/L,80 mEq/L)、总酸度(99.5 mEq/L,113.5 mEq/L)、总酸排出量(74.05uEq/h,109.14Eq/h)、胃蛋白酶活性(663.04活性单位/h,906.21活性单位/h)及胃蛋白酶活性(478.21活性单位/ml,839.64活性单位/ml)显著降低(P<0.01,P<0.05)。3.新胃乃安片抗溃疡保护胃黏膜的药效考察(1)对盐酸乙醇致大鼠胃溃疡的作用新胃乃安片(73.00±44.93)与同等剂量的胃乃安胶囊(94.17±71.03)对盐酸乙醇导致的大鼠胃溃疡溃疡指数明显低于模型组(180.85±60.28,P<0.01),溃疡抑制率分别为59.64%、47.93%。(2)对吲哚美辛致大鼠胃溃疡的作用新胃乃安片(5.4±4.248)与同等剂量的胃乃安胶囊(7.8±5.493)对吲哚美辛导致的大鼠胃溃疡溃疡指数均低于模型组(21.5±10.814,P<0.05),溃疡抑制率分别为 74.88%、63.72%。(3)对应激性溃疡大鼠胃黏膜损伤的作用新胃乃安片(18.07±5.98)与同等剂量的胃乃安胶囊(21.93±4.17)对大鼠应激性胃溃疡的溃疡指数明显低于模型组(35.79±13.89,P<0.01,P<0.05),溃疡抑制率分别为49.51%、38.73%。(4)对冰乙酸致大鼠慢性胃溃疡的作用新胃乃安片(0.39±0.14)与胃乃安胶囊(0.42±0.05)对冰乙酸导致的大鼠慢性胃溃疡的溃疡直径均低于模型组(0.55±0.11,P<0.05),溃疡抑制率分别为29.09%、23.64%。4.新胃乃安片抗炎镇痛作用的药效考察(1)对小鼠耳廓二甲苯急性炎症的作用新胃乃安片(3.560±2.491mg)与同等剂量的胃乃安胶囊(3.855±2.125mg)对二甲苯导致的小鼠耳廓急性炎症的肿胀程度均低于模型组(5.708±1.789mg,P<0.05),溃疡抑制率分别为37.63%、32.46%。(2)对大鼠棉球肉芽肿慢性炎症的作用新胃乃安片(80.60±9.69mg)与同等剂量的胃乃安胶囊(89.39±12.18mg)对大鼠棉球肉芽肿慢性炎症的肉芽肿重量明显低于模型组(109.66±19.07mg,P<0.01),溃疡抑制率分别为26.5%、18.48%。(3)对冰乙酸致小鼠疼痛的作用新胃乃安片(9.33±9.5次)与同等剂量的胃乃安胶囊(12.62±11.82次)对冰乙酸导致的小鼠疼痛扭体次数明显低于模型组(36.25±13.11次,P<0.01),但两者差异无统计学意义。结论:新胃乃安片在抗溃疡、抑酸、保护胃黏膜、调整胃运动功能、抗炎镇痛等方面均具有良好的治疗作用,且与同等剂量的胃乃安胶囊比较,有增效的趋势。