论文部分内容阅读
胆石症是一种严重危害人类健康的常见病、多发病,其中80%以上为胆固醇结石。大多数胆固醇结石患者愿意接受保守治疗,其中,口服鹅去氧胆酸（CDCA）、熊去氧胆酸（UDCA）有一定疗效,但该法疗程较长、疗效不尽人意,副作用较大。为改善CDCA对胆固醇结石的溶解作用,合成水溶性聚羧酸型梳状共聚物和C60-梳状共聚物,用该聚合物修饰CDCA,利用其梳状侧链的熵排斥效应来增强CDCA溶解胆固醇结石的能力,探讨其在磷酸盐缓冲液（PBS液）和模拟胆汁中,增强CDCA溶解胆固醇结石的能力,以及溶解动力学机制。利用高分子设计理论,以烯丙基聚氧乙烯基醚（PAO）、顺丁烯二酸酐（MAn）、C60和CDCA为原料,以偶氮二异丁腈（AIBN）为引发剂,合成具有梳状侧链结构的梳状共聚物-CDCA结合物和C60-梳状共聚物-CDCA结合物,以IR、TLC和TEM法表征共聚物的结构,并在pH7.4的PBS液和不同胆固醇饱和指数（CSI）的模拟胆汁中进行溶石效果的研究,探讨在PBS液和不同CSI的模拟胆汁中结合物溶解胆固醇结石的效果和溶解动力学机制。IR、TLC和TEM分析结果均表明有梳状共聚物-CDCA和C60-梳状共聚物-CDCA结合物生成。载体CMP30、CMP20、CMP4、CMO10、CMO7、CMO4粒径大小分别为:180、110、120、210、190、190 nm。溶石实验表明,在PBS液和不同CSI的模拟胆汁中,梳状共聚物-CDCA和C60-梳状共聚物-CDCA结合物的溶石能力均高于CDCA对照组。对于梳状共聚物-CDCA系列结合物,在pH7.4的PBS液中,CDCA、MP40-CDCA、MP30-CDCA、MP20-CDCA、MP10-CDCA、MP4-CDCA、MOP10-CDCA、MOP7-CDCA、MOP4-CDCA在7d时的溶石率分别为:32.33%、62.76%、55.01%、82.53%、48.36%、37.5%、73.86%、58.13%、45.1%。CDCA、MP40-CDCA、MP30-CDCA、MP20-CDCA、MP4-CDCA的溶解速率分别为:5.33、9.615、6.868、17.59、5.717×10-5mg.cm-2.s-1。在CSI=0.6、CSI=1.0和CSI=1.6的模拟胆汁中,CDCA、MP4-CDCA、MP20-CDCA、MOP4-CDCA和MOP10-CDCA在7d的溶石率分别为:（1）CSI=0.6:29.08%、46.63%、74.5%、53.6%、67.5%, （2）CSI=1.0:12.2%、15.77%、21.7%、16.9%、20.5%,（3）CSI=1.6:6.69%、8.17%、21.6%、11.7%、18.3%。CDCA、MP20-CDCA、MP4-CDCA的溶解速率在CSI=0.6的模拟胆汁中,分别为:5.34、21.0、8.53×10-8mg.cm-2.s-1,CSI=1.0时,分别为:4.63、7.18、6.17×10-8mg.cm-2.s-1,CSI=1.6时,分别为:1.57、4.13、3.10×10-8mg.cm-2.s-1。对于C60-梳状共聚物-CDCA系列结合物,在pH7.4的PBS液中,CDCA、CMP30-CDCA、CMP20-CDCA、CMP4-CDCA、CMO10-CDCA、CMO7-CDCA、CMO4-CDCA在7d时的溶石率分别为:10.06%、24.88%、51.563%、15.76%、35.83%、27.33%、19.31%。CDCA、CMP4-CDCA、CMP10-CDCA、CMP20-CDCA、CMP30-CDCA、CMP40-CDCA的溶解速率分别为:2.27、2.51、2.66、3.48、2.92、3.28×10-5mg.cm-2.s-1。目标产物是CDCA和C60的新的水溶性聚合物。合成梳状共聚物-CDCA结合物最佳反应条件为:以AIBN为引发剂,其用量为占单体总质量的0.1%～1.0%左右,共聚温度为80℃,共聚时间为4.5h,以甲苯为脱水剂,脱水时间为3.5h,CDCA与梳状共聚物的反应时间以1.5h为宜。合成C60-梳状共聚物-CDCA结合物最佳反应条件为:以AIBN为引发剂,引发剂用量为占单体总质量的0.1%～1.0%左右,自由基共聚温度为80℃,C60的用量为PAO总质量的1%左右为宜,共聚合的时间为4～7h,以甲苯为脱水剂,脱水时间为3.5h,CDCA与梳状共聚物的反应时间以1.5h为宜。在PBS液和模拟胆汁中,结合物均有良好的溶石效果,且溶石效果均强于CDCA （P <0.05）,侧链长度和亲水亲油性对溶石效果均有影响。溶解动力学研究结果表明,在PBS液和CSI=0.6、1.0和1.6的模拟胆汁中,界面障碍是胆固醇结石溶解过程中的速率决定步骤,对胆固醇结石的溶解效果可以通过增加梳状共聚物侧链长度提高空间位阻能和选择适宜的亲水亲油平衡而得到改善。在PBS液中,MP20-CDCA、MOP10-CDCA、CMP20-CDCA和CMO10-CDCA的溶石效果最佳。在不同CSI的模拟胆汁中,MP20-CDCA和MOP10-CDCA的溶石效果最佳。