自噬,之前被认为是一种非选择性的降解过程。如今,自噬受体的发现使自噬被认为是一种能够特异性降解蛋白聚集物以及损伤细胞器的过程。这种选择性降解过程为细胞提供了一种蛋白质控过程以及能够维持细胞内的稳态水平。自噬受体能够以一种依赖或者不依赖泛素化蛋白的过程来识别、招募特异的自噬底物,并将其运送至自噬溶酶体中,最终将自噬底物降解掉。自噬受体在选择性自噬过程中所发挥的功能,通常受自身翻译后修饰的调节,如:磷酸化修饰以及泛素化修饰。越多越多的研究表明,自噬受体的突变与神经退行性疾病相关,各种实验方法证实,自噬受体的突变与疾病的发病相关。我们首先综述了近年来自噬受体在选择性自噬过程中所表现出的生理学以及病理生理学功能;同时讨论了自噬受体能够作为神经退行性疾病的一种潜在的治疗靶标。肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶退化症(FTLD)是两种密切相关的神经退行性疾病。人类遗传学证据表明,TBK1(TANK binding kinase 1)激酶以及自噬受体p62的突变增加ALS/FTLD的发病风险。之前的报道表明,TBK1通过磷酸化p62来调节选择性自噬。然而,是否疾病相关的TBK1和p62突变影响选择性自噬是不清楚的。我们的研究表明,ALS/FTLD相关的TBK1以及p62突变影响蛋白聚集物在选择性自噬过程中的清除。我们发现,在体外的磷酸化反应中,自噬激酶ULK1和TBK1协作磷酸化p62的泛素化结合区域UBA(Ubiquitin associated domain)中的409位和405位的丝氨酸位点。我们观测到蛋白毒性压力能够激活TBK1激酶的活性,然而ALS/FTLD相关的TBK1突变降低TBK1激酶的活性同时不能够磷酸化p62的UBA区域的丝氨酸。另外,我们发现ALS/FTLD相关的p62突变降低p62的UBA区域的磷酸化以及与泛素化蛋白的结合能力。进而,我们展示,ALS/FTLD相关的p62突变体-G427R丧失了 p62富集、清除泛素化蛋白的功能。最后,我们报道,在氧化压力条件下,G427R突变废除了 p62在KIR区域的磷酸化,从而降低Keap1-p62的相互作用以及Nrf2靶标基因的蛋白表达。因此,我们的研究暗示,TBK1和p62的突变在ALS/FTLD的发病过程中表现出一种共同的致病机制,即受损的选择性自噬以及抗氧化应激反应。