过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族成员。激活的PPARγ与核内的维甲酸X受体(RXR)结合形成异源二聚体，再与靶基因的启动子中PPAR反应元件(PPRE)相结合，调节靶基因的转录。最初对于PPARγ的研究仅限于它在糖、脂代谢、能量代谢及调节炎症反应等作用，而近年研究表明，在抑制肿瘤细胞生长和肿瘤相关血管形成、促进肿瘤细胞分化和凋亡、调节肿瘤相关免疫及侵袭性等方面，PPARγ信号通路也具有较为重要的作用。　　 Wnt信号通路在细胞的增殖分化过程中起重要的调节作用，是胚胎发育所必须的信号系统；该信号通路由Wnt蛋白及其下游的多种调节因子组成，Wnt蛋白的激活及异常表达可以促进肿瘤细胞的增殖，参与人类多种肿瘤的发生。β-catenin(β-连环蛋白)是一种重要的细胞核转录调控因子，在肿瘤的发生过程中，β-catenin可以通过进入细胞核内与多种转录因子结合，从而启动转录过程，调控相应靶基因表达，导致肿瘤细胞进入细胞周期，促进肿瘤的发生发展。GSK-3β(糖原合酶激酶-3β)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，GSK-3β可以通过能磷酸化多种与肿瘤细胞增殖相关的细胞因子如细胞周期素(如cyclinD1)、细胞凋亡调节基因(如C-myc、Jun)以及血管内皮细胞生长因子(VEGF)等抑制肿瘤细胞的增殖。β-catenin是GSK-3β的重要作用底物之一，GSK-3β可以使肿瘤细胞内的β-catenin磷酸化，导致其破坏或灭活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤干细胞的自我更新。GSK-3β是Wnt信号通路下游的重要靶分子之一，Wnt激活后可以与其受体Frizzled结合从而抑制GSK-3β的活性，抑制GSK-3β对β-catenin的降解，导致非磷酸化的β-catenin过多积聚于胞浆并进一步转移移位到胞核，与淋巴细胞增强因子/T细胞特性转录因子LEF/TEF(Lymphocyteenhancer factor/T cell specific transcription factor)结合，进而激活与肿瘤增殖密切相关的靶基因。因此，Wnt/GSK-3β/β-catenin信号通路与恶性肿瘤的增殖状态密切相关。　　 本研究的主要目的是：(1)研究PPARγ激动剂罗格列酮及拮抗剂GW9662对人淋巴瘤白血病Raji细胞的增殖、凋亡及细胞周期的影响；(2)检测PPARγ配体RGZ和GW9662单独及联合应用对Raji细胞的增殖抑制作用及对β-catenin及GSK-3β的影响，探讨在体外实验中，PPARγ配体对Raji细胞的作用机制是否与Wnt/GSK-3β/β-catenin信号通路有关。　　 本研究根据实验目的设计不同浓度的单药组、联合用药组及空白对照组，分别处理细胞，在不同的时间点，采用MTT比色法检测各组细胞生长抑制率，发现40μmol/L以上RGZ组及10μmol/L GW9662组呈时间、剂量性抑制Raji细胞的生长，且联合用药组较RGZ单药组更显著的抑制细胞生长。通过运用瑞氏—姬姆萨染色法及流式细胞术分析各组细胞用药后的变化发现，单药组和联合用药组可见细胞膜皱缩、染色质浓缩、细胞核碎裂等凋亡形态学改变，且联合用药组可见更多的凋亡细胞，并呈现一定的时间—效应及剂量—效应。由此可见，PPARγ配体抑制Raji细胞生长与促进细胞凋亡相关。　　 为了进一步研究PPARγ配体促进细胞凋亡是否与Wnt信号通路有关，运用荧光定量PCR法和western blot法检测了对照组及各给药组PPARγ、β-catenin、GSK-3β表达水平的变化。结果显示，10μmol/L GW9662组对PPARγ表达无影响，40μmol/L RGZ上调PPARγ及GSK-3β的表达，同时下调β-catenin表达；而联合用药组较单药组能显著上调PPARγ、β-catenin及GSK-3β的表达。　　 综上所述，一定浓度的PPARγ激动剂RGZ和拮抗剂GW9662均可以通过阻滞细胞周期及诱导细胞凋亡等作用发挥对Raji细胞的生长抑制作用，RGZ的机制可能是通过上调Raji细胞中GSK-3β的表达，促进β-catenin的降解，调控细胞周期及细胞凋亡相关基因的表达。拮抗剂GW9662与RGZ的联合用药能逆转单药组中β-catenin的下调，但细胞却继续出现更明显的凋亡，这些结果表明，RGZ能通过PPARγ依赖途径发挥作用，Wnt/GSK-3β/β-catenin信号通路参与了PPARγ配体对Raji细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用，但更多的作用机制尚有待于进一步探讨。