复方盐酸替利定缓释片是由盐酸替利定和盐酸纳洛酮组成的复方麻醉镇痛剂。盐酸替利定是一种人工合成的阿片类麻醉止痛剂,作用于中枢神经系统,可用于中重度急慢性疼痛;盐酸纳洛酮是阿片受体拮抗剂,对麻醉性镇痛药中毒有特异性的拮抗作用,在治疗剂量下不影响替利定的镇痛作用,但当成瘾者过量口服或静脉注射时纳洛酮会产生药理活性进一步导致戒断综合症。本课题研究复方盐酸替利定缓释片制备工艺,并从外观性状、鉴别、含量、释放度、含量均匀度、有关物质等方面进行了质量研究。第一部分复方盐酸替利定缓释片处方工艺研究目的:将盐酸替利定和盐酸纳洛酮制成复方缓释片剂,减少给药次数,纳洛酮对阿片受体的拮抗作用,可以降低药物滥用风险。方法:通过对参比制剂的研究,确定参比制剂为亲水凝胶骨架片。依据原辅料相容性试验结果,拟定基本处方。通过预实验确定干燥条件和包衣条件。通过单因素试验,改变辅料用量,优选出因子范围。通过Design Expert软件设计采用的混料设计的试验方案,以骨架材料羟丙甲纤维素HPMC用量(X1)和填充剂微晶纤维素MCC的用量(X2)为自变量,以p H1.2介质中自制药品和参比制剂在不同时间(15min、1h、4h、8h)的累积释放度为因变量(Y1、Y2、Y3、Y4)分别建立多元回归方程模型,并进行方差分析,利用模型优选辅料用量,确定最佳处方。对比自制品和参比制剂在四种溶出介质中释放曲线验证处方工艺。结果:原辅料相容性试验,含辅料样品杂质与原料药样品杂质没有明显区别,原辅料相容性好。自制品的释放行为与参比样品一致,f2值分别为87、85、84。包衣液浓度18%,包衣2h,片面光洁完整,重现性好。自制样品与参比样品在四种释放介质中的释放行为基本一致。结论:所制得的片剂硬度适中,片面光洁,压力范围比较宽,容易控制,产品稳定性较好,与原料药比较,有关物质没有增加,制备方便,各辅料不干扰样品的测定,片剂的脆碎度小,满足片剂的生产要求,释放度与参比制剂一致。按照确定后处方工艺进行了放大试验,试验表明,该处方工艺重现性较好,工艺稳定可行,产品比较稳定。第二部分复方盐酸替利定缓释片的质量控制方法及稳定性研究目的:建立复方盐酸替利定缓释片的有关物质、释放度、含量均匀度和含量测定方法,并进行本品的稳定性考察。方法:本品的含量、有关物质和含量均匀度检测均采用反相高效液相色谱法。色谱条件:色谱柱为Xcharge C18 250mm×4.6mm,5μm;流动相:0.01mol/L碳酸铵溶液(用50%磷酸调节p H值至8.0)-乙腈(45:55);检测波长:230nm;流速1.0ml/min;进样体积10μl;柱温30℃。本品通过对比供试品和对照品液相色谱保留时间进行鉴别。释放度测定采用溶出度测定法第一法的装置(《中国药典》2010版二部附录X D第一法),以p H1.2盐酸溶液900ml为释放介质,转速为每分钟75转,温度37±0.5℃,依含量测定法,测定15min、1h、2h、4h和8h的释放量。进行了辅料干扰试验、滤膜吸附试验、线性、回收率试验等方法学验证。通过影响因素试验、加速试验对复方盐酸替利定缓释片进行初步稳定性考察。影响因素试验是样品分别在高温、高湿、强光照射条件下放置10天,加速试验是样品在40℃,相对湿度75%条件下放置6个月,考察样品外观、有关物质、含量、释放度等质量指标的变化。结果:1有关物质检查:经过强降解破坏后,盐酸替利定及盐酸纳洛酮降解产物均能与主峰实现良好的分离,辅料对有关物质测定无干扰,表明方法专属性良好,盐酸替利定和盐酸纳洛酮的检测限分别为1.04ng,0.04ng。杂质A、杂质B、杂质C、杂质Ⅰ的检测限分别为2.40ng,1.26ng,1.38ng,0.41ng;回收率分别为100.1%,100.2%,100.3%,100.2%;RSD%分别为0.28,0.38,0.36,0.37;杂质A在0.481~14.415μg/ml、杂质B在0.504~15.105μg/ml、杂质C在0.550~16.485μg/ml、杂质Ⅰ在0.041~1.223μg/ml范围内峰面积Y与浓度X线性关系良好。2释放度检查:辅料对释放度测定无影响。滤膜吸附试验结果表明:滤膜过滤不影响测定结果,可以用滤膜过滤测定释放度。盐酸替利定浓度在5.05~302.88μg/ml,盐酸纳洛酮浓度在0.43~25.62μg/ml的范围内分别与峰面积呈良好的线性关系。方法准确度高、释放均一性好。3含量测定:盐酸替利定在5.18μg/ml~310.91μg/ml,盐酸纳洛酮在0.41~24.66μg/ml范围内峰面积Y与浓度X成良好的线性关系。方法平均回收率为盐酸替利定100.4%,RSD%为0.48,盐酸纳洛酮101.3%,RSD%为0.69。方法准确度高。4稳定性试验:影响因素试验中,样品在相对湿度92.5%条件下10天,有吸湿溶胀现象,在相对湿度75%下10天无明显变化。在60℃和4500±500Lx下10天,外观、释放度、含量不变,总杂质含量略有增加。加速6个月后,样品已知杂质、总杂质略有增加,其他质量指标没有明显变化。结论:本研究建立的含量测定、有关物质检查和释放度检查等方法专属性强、灵敏度、准确度高,重现性好。为考察复方盐酸替利定缓释片质量提供了可靠的方法。