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目的:随着糖尿病（diabetes mellitus,DM）患者人数与日俱增。其中2型糖尿病（diabetes mellitus type 2,T2DM）约占所有确诊糖尿病例数的90-95%,且T2DM的患病率和发病率在全球亦增长迅速,这使得其相关的心血管疾病的风险也相应增加。虽然冠状动脉疾病及其相关心血管事件是最常见的糖尿病心血管并发症,但心脏电生理系统也是糖尿病损害的重要靶点。尽管罹患糖尿病的患者每天都在不断增加,但我们对糖尿病和心房电生理之间的关系至今仍未透彻地了解。最近,全基因组关联分析研究（Genome-wide association study,GWAS）得出了一种房颤相关的新焦点——小电导钙激活钾通道（small conductance calcium activated potassium channels,SK channels）。SK通道已被证实其在心脏组织中表达[13],且分布存在显著的房室差异,在心房的表达量远优于心室。SK通道是一种在收缩过程中激活的外向电流,进而参与心脏动作电位（action potential,AP）的复极化。由于细胞内钙离子的激活,使得SK通道在房颤（atrial fibrillation,AF）等快速性心电活动中扮演着尤为重要的角色。此外,多种房颤模型的研究结果均表明SK通道极大可能参与了心房电重构并起到至关重要的作用。然而SK通道是如何介导T2DM相关的房性心律失常,这一问题仍是未知的。二甲双胍（metformin,Met）是治疗T2DM的一线药物,近年来Met的抗心律失常作用逐渐被认识。然而对于T2DM相关的心房SK通道功能受损的现象,Met是否具有逆转效应仍未可知。综上本研究旨在评估,T2DM的慢性期,GK大鼠心房肌细胞SK通道是否存在病理性改变,如果是这样,通过12周的Met治疗是否具有逆转效应。研究方法:1、研究二甲双胍对GK大鼠心房组织的影响:10-11周龄健康雄性GK、Wistar大鼠,适应性饲养1周后（动物12周龄时）,通过检测空腹血糖、空腹胰岛素、腹腔糖耐量实验,鉴定GK大鼠是否成模（T2DM模型）稳定。将成模的GK大鼠随机分为2组:（1）GK组（GK）;（2）GK+Met组（Met）。Wistar大鼠作为本实验研究的对照组,综上本实验共有3个实验分组:（1）对照组（Con）;（2）GK组（GK）;（3）GK+Met组（Met）。随后检测各项理化指标,心房肌的形态结构,并统计心房纤维化百分比。2、研究二甲双胍对GK大鼠小电导钙激活钾通道表达的作用:通过Real-time PCR和Western blot方法检测3组大鼠心房组织SK通道的mRNA和蛋白的表达情况。3、研究二甲双胍对GK大鼠心房小电导钙激活钾通道电流及动作电位的作用:全细胞膜片钳分别在电压钳和电流钳的模式下记录3组中心房肌细胞ISK以及动作电位相关参数的变化情况。结果:1、与Con组相比,GK组的空腹血糖和空腹胰岛素值明显升高（P<0.01,P<0.05）、糖耐量明显减低（P<0.05）;而且其心房肌细胞形态异常,间质纤维化程度增加,经Met治疗后上述改变明显改善。2、与Con组相比,GK组KCa2.2的mRNA和蛋白表达水平分别降低了62.98%（P<0.01）和52.10%（P<0.01）;KCa2.3的mRNA和蛋白表达水平分别升高了2.81±0.5倍（P<0.01）和1.98±0.5倍（P<0.01）。与GK组相比,通过12周的Met治疗,KCa2.2的mRNA和蛋白表达水平分别升高了2.38±0.5倍（P<0.05）和1.75±0.5倍（P<0.01）,而且KCa2.3的mRNA和蛋白表达水平分别降低了的59.43%（P<0.05）和54.55%（P<0.01）。KCa2.1的mRNA和蛋白表达水平在各组之间无统计学差异（P>0.05）。3、在-40mV,GK组大鼠的ISK电流密度较Con组降低67.34%,Met组ISK电流密度是GK组的1.98±0.5倍,（P<0.01）。同Con组相比,GK组动作电位50%复极化时间（50%repolarization time,APD50）和90%复极化时间（90%repolarization time,APD90）均明显延长（分别为3.44±0.5倍、1.78±0.5倍,P<0.01）;Met组APD50、APD90分别较GK组缩短67.07%、57.03%,（P<0.01）。另外,各组动作电位振幅（action potential amplitude,APA）和静息电位（resting potential,RP）无明显差异（P>0.05）。然而T2DM会导致APD的延长,这是多种离子通道的综合作用,我们通过加入SK通道特异性阻滞剂Apamin（100pM,15min）,前后对比APD的变化,来模拟SK通道在维持心房动作电位时程中独立作用。加入Apamin后,Con组APD50、APD90分别延长了25%和28%;Met组APD50、APD90分别延长了9%和13%;而GK组无明显变化。证实了T2DM极大程度削弱了SK通道的功能,通过Met的治疗可改善这一现象。结论:1、GK大鼠的疾病状态与人类T2DM相似,是一种稳定、权威的T2DM模型;此外,Met能够改善GK大鼠的代谢紊乱、炎症改变和心房结构的损伤。2、Met能够上调GK大鼠心房KCa2.2的表达降低,抑制GK大鼠心房肌细胞KCa2.3的表达升高,而对KCa2.1的表达几乎无影响。3、Met能够显著地改善GK大鼠心房肌细胞跨膜ISK电流密度的降低,并抑制动作电位时程（action potential duration,APD）的延长,然而对于心房肌细胞APA和RP无明显影响;此外,KCa2.2这一蛋白亚型在SK通道跨膜电流中起主导作用。